吉西他滨和多西紫杉醇联合帕唑帕尼 (Gem/Doce/Pzb) 用于软组织肉瘤 (STS) 的新辅助治疗

纳入标准：

• 患者必须只有组织学或细胞学证实的肢体，≥ 8 厘米，在 MSKCC 或参与地点当地的高级 STS（MPNST、MFH/UPS、LMS）。
• 受试者必须仅患有可能适合根治性切除术的局部疾病。
• 该方案 II 期部分的前 15 名 MSKCC 患者必须在开始治疗前接受开放式切口或核心肿瘤活检。
• 患者必须具有 RECIST 1.1 可测量的疾病，定义为至少一个病变可以在至少一个维度（要记录的最长直径）准确测量为 >20 毫米，使用常规技术或 >10 毫米，使用螺旋 CT 扫描。 有关可测量疾病的评估，请参见第 10 节。
• 年龄 > 18 岁。 ECOG 体能状态 0 或 1。

• 患者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能（ULN 表示机构正常上限）： /L 国际标准化比值 (INR) ≤1.2 X ULN 活化部分凝血活酶时间 (aPTT)≤1.2 X ULN 总胆红素 ≤1.5 X ULN 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤2.5 X ULN 血清肌酐 ≤1.5 mg/dL (133 μmol/L) 或者，如果血清肌酐 >1.5 mg/dL：计算的肌酐清除率 (ClCR)

  ≥30 mL/min 至 ≥50 mL/min 尿蛋白与肌酐比值（UPC；适当的附录）<1 或者，24 小时尿蛋白 <1g

• 患者目前不得有其他恶性肿瘤的证据。
• 帕唑帕尼、吉西他滨和多西他赛均具有 D 类（风险阳性证据）妊娠状态。 为此，有生育能力的女性和男性必须同意在治疗期间和完成治疗后至少 8 周内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲），并在进入研究之前和之后进行妊娠试验两个疗程。 如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她必须立即通知她的治疗医生。

排除标准：

• 在进入研究前 4 周进行过大手术的患者，或未从与手术相关的不良事件中恢复至≤ NCI CTC AE 1 级的患者。 排除在这些考虑因素之外的是预计不会改善的手术改变，例如 去除肌肉组织。
• 患者之前不得接受过针对当前疾病的放疗、化疗或其他抗癌药物治疗。
• 归因于与帕唑帕尼、吉西他滨、多西他赛或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应或超敏反应史。
• 对 MRI 有禁忌症的患者。
• 需要同时使用已知为同工酶 CYP3A4、CYP2C8 和 CYP2D6 的抑制剂或强诱导剂的药物进行治疗的患者，除非该药物是医学上必需的且无替代品可用。 如果没有可接受的替代品，应对这些患者采取特殊预防措施。 同样，与 CYP3A 抑制剂（例如 麦角衍生物、安定药、抗心律失常药、免疫调节剂和杂项药物，如喹硫平、利培酮、氯氮平、托莫西汀和诱导剂（例如 如果可能，还应避免使用糖皮质激素、抗惊厥药、HIV 抗病毒药、抗生素、圣约翰草、莫达非尼、吡格列酮、曲格列酮、辛伐他汀等其他药物，或以其他方式谨慎使用（例如 增加安全监测的频率）。 帕唑帕尼首次给药前 14 天内禁用强 CYP3A4 抑制剂，包括：抗生素、HIV 蛋白酶抑制剂、抗真菌药和抗抑郁药
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染，包括 HIV、活动性乙型或丙型肝炎、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、控制不佳的糖尿病或精神疾病/社交情况会限制依从性学习要求。 在开始治疗之前，将通过乙型肝炎血清学标志物（即 HBsAg、HBs Ab、HBc Ab 和 Hep C 抗体）对所有患者进行乙型和丙型肝炎筛查。 如果患者的血清学标志物呈阳性，将在筛查期间进行病毒载量标志物（HBV-DNA 和丙型肝炎 RNA-PCR）以确认疾病，并通过定量 RNA-PCR 筛查丙型肝炎。
• 孕妇和哺乳期妇女。
• 由于可能与帕唑帕尼发生药代动力学相互作用，接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者。
• 患有显着呼吸系统损害或活动性和不明原因肺炎的患者，因为这些患者因吉西他滨而患肺炎的风险会增加，并且还会混淆试验中对肺炎的评估
• 临床上显着的胃肠道异常可能会增加胃肠道出血的风险，包括但不限于：

活动性消化性溃疡病

• 炎症性肠病（例如 溃疡性结肠炎、克罗恩氏病）或其他会增加穿孔风险的胃肠道疾病
• 腹瘘、胃肠道穿孔或腹腔内感染史
• 开始研究治疗前 28 天内出现脓肿 任何级别的活动性腹泻
• 可能影响研究产品吸收的具有临床意义的胃肠道异常包括但不限于：
• 吸收不良综合征
• 胃或小肠的大切除术
• 过去 6 个月内任何一种或多种以下心血管疾病的病史：

心脏血管成形术或支架置入术 心肌梗死 不稳定型心绞痛 冠状动脉旁路移植手术 有症状的外周血管疾病

• 在过去 6 个月内有过脑血管意外史，包括短暂性脑缺血发作 (TIA)、肺栓塞或未经治疗的深静脉血栓形成 (DVT)。
• 注意：最近接受过至少 6 周治疗性抗凝剂治疗的 DVT 受试者符合条件
• 使用 Bazett 公式（附加公式）校正的 QT 间期 (QTc) ≥ 450 毫秒；对于患有束支传导阻滞 (BBB) 的受试者，使用 Bazett 公式 QTc ≥480 毫秒。）
• 高血压控制不佳，定义为收缩压 (SBP) ≥ 140 mmHg 或舒张压 (DBP) ≥ 90mmHg。
• 注意：在进入研究之前允许开始或调整抗高血压药物。

根据纽约心脏协会充血性心力衰竭分类定义的 III 级或 IV 级充血性心力衰竭病史 [参见附录 D 的描述]

• 活动性出血或出血素质的证据
• 在接受首剂研究治疗之前的 30 天或 5 个半衰期内服用任何非肿瘤研究药物，以较长者为准。