Gemcitabina e Docetaxel in associazione con Pazopanib (Gem/Doce/Pzb) per il trattamento neoadiuvante del sarcoma dei tessuti molli (STS)

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere solo un'estremità confermata istologicamente o citologicamente, ≥8 cm, STS di alto grado (MPNST, MFH/UPS, LMS) presso MSKCC o localmente per i siti partecipanti.
• I soggetti devono avere solo una malattia localizzata potenzialmente suscettibile di resezione definitiva.
• I primi 15 pazienti con MSKCC nella fase II del protocollo devono essere sottoposti a biopsia tumorale incisionale o centrale aperta prima dell'inizio della terapia.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come >20 mm con tecniche convenzionali o come >10 mm con scansione TC spirale. Vedere la Sezione 10 per la valutazione della malattia misurabile.
• Età >18 anni. Performance status ECOG 0 o 1.

• I pazienti devono avere una funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito (ULN indica il limite superiore normale istituzionale): Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 X 109/L Emoglobina ≥9 g/dL (5,6 mmol/L) Piastrine ≥100 X 109 /L Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,2 X ULN Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT)≤1,2 X ULN Bilirubina totale ≤1,5 ​​X ULN Alanina amino, transferasi (ALT) e Aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 X ULN Creatinina sierica ≤1,5 ​​mg/dL (133 μmol/L) Oppure, se creatinina sierica, >1,5 mg/dL: Clearance della creatinina calcolata (ClCR)

  Da ≥30 ml/min a ≥50 ml/min Rapporto tra proteine ​​urinarie e creatinina (UPC; appendice appropriata) <1 Oppure, proteine ​​urinarie delle 24 ore <1g

• I pazienti non devono avere evidenza attuale di un altro tumore maligno.
• Pazopanib, gemcitabina e docetaxel presentano tutti uno stato di gravidanza di categoria D (evidenza positiva di rischio). Per questo motivo le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) durante la terapia e per almeno 8 settimane dopo il completamento della terapia e sottoporsi a test di gravidanza prima dell'ingresso nello studio e dopo due cicli di trattamento. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore 4 settimane prima di entrare nello studio, o quelli che non si sono ripresi da eventi avversi a ≤ NCI CTC AE Grado 1, associati a intervento chirurgico. Sono esclusi da tali considerazioni i cambiamenti chirurgici che non dovrebbero migliorare, ad es. rimozione del tessuto muscolare.
• I pazienti non devono essere stati trattati in precedenza con radiazioni, chemioterapia o altri agenti antitumorali per la malattia in corso.
• Storia di reazioni allergiche o reazioni di ipersensibilità attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a pazopanib, gemcitabina, docetaxel o altri agenti utilizzati nello studio.
• Pazienti con una controindicazione alla risonanza magnetica.
• Pazienti che hanno richiesto un trattamento concomitante con farmaci noti per essere inibitori o forti induttori dell'isoenzima CYP3A4, CYP2C8 e CYP2D6, a meno che i farmaci non siano necessari dal punto di vista medico e non siano disponibili sostituti. Se non ci sono sostituti accettabili, devono essere prese speciali precauzioni in questi pazienti. Allo stesso modo, la co-somministrazione con inibitori del CYP3A (ad es. Derivati ​​dell'ergot, neurolettici, antiaritmici, immunomodulatori e agenti vari come quetiapina, risperidone, clozapina, atomoxetina e induttori (ad es. Anche i glucocorticoidi, gli anticonvulsivanti, gli antivirali dell'HIV, gli antibiotici, agenti vari come l'erba di San Giovanni, il modafinil, il pioglitazone, il troglitazone, la simvastatina, dovrebbero essere evitati se possibile, o altrimenti soggetti a cautela (ad es. aumento della frequenza del monitoraggio della sicurezza). I forti inibitori del CYP3A4 sono PROIBITI nei 14 giorni precedenti la prima dose di pazopanib, inclusi: antibiotici, inibitori della proteasi dell'HIV, antimicotici e antidepressivi
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, incluso HIV, epatite B o C attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, diabete scarsamente controllato o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità con requisiti di studio. L'epatite B e C sarà sottoposta a screening in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento tramite marcatori sierologici dell'epatite B, ovvero HBsAg, HBs Ab, HBc Ab e Hep C Antibody. Se i pazienti hanno marcatori sierologici positivi, i marcatori di carica virale (HBV-DNA e RNA-PCR dell'epatite C) verranno eseguiti durante lo screening per confermare la malattia e lo screening per l'epatite C tramite RNA-PCR quantitativa.
• Donne incinte e donne che allattano.
• Pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con pazopanib.
• Pazienti con compromissione respiratoria significativa o polmonite attiva e inspiegabile dato che questi pazienti avrebbero un rischio aumentato di polmonite da gemcitabina e confonderebbero anche la valutazione della polmonite nello studio
• Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale incluso, ma non limitato a:

Ulcera peptica attiva

• Malattie infiammatorie intestinali (ad es. colite ulcerosa, morbo di Crohn) o altre condizioni gastrointestinali con aumentato rischio di perforazione
• Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o intra-addominale
• ascesso entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio Diarrea attiva di qualsiasi grado
• Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono influenzare l'assorbimento del prodotto sperimentale, inclusi, ma non limitati a:
• Sindrome da malassorbimento
• Resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino tenue
• Anamnesi di una o più delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi 6 mesi:

Angioplastica cardiaca o impianto di stent Infarto del miocardio Angina instabile Intervento di bypass coronarico Malattia vascolare periferica sintomatica

• Storia di accidente cerebrovascolare incluso attacco ischemico transitorio (TIA), embolia polmonare o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata negli ultimi 6 mesi.
• Nota: sono ammissibili i soggetti con TVP recente che sono stati trattati con agenti anticoagulanti terapeutici per almeno 6 settimane
• Intervallo QT corretto (QTc) ≥ 450 msec utilizzando la formula di Bazett (aggiungi formula); per i soggetti con blocco di branca (BBB), QTc ≥480 msec utilizzando la formula di Bazett.)
• Ipertensione scarsamente controllata, definita come pressione arteriosa sistolica (SBP) ≥140 mmHg o pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥ 90 mmHg.
• Nota: l'inizio o l'aggiustamento dei farmaci antipertensivi è consentito prima dell'ingresso nello studio.

Storia di insufficienza cardiaca congestizia di Classe III o IV, come definita dalla Classificazione dell'insufficienza cardiaca congestizia della New York Heart Association [vedere Appendice D per la descrizione]

• Evidenza di sanguinamento attivo o diatesi emorragica
• Somministrazione di qualsiasi farmaco sperimentale non oncologico entro 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio.