Gemcitabin og Docetaxel i kombination med Pazopanib (Gem/Doce/Pzb) til neoadjuverende behandling af blødt vævssarkom (STS)

Inklusionskriterier:

• Patienter skal kun have histologisk eller cytologisk bekræftet ekstremitet, ≥8 cm, højgradigt STS (MPNST, MFH/UPS, LMS) på MSKCC eller lokalt for deltagende steder.
• Forsøgspersoner må kun have lokaliseret sygdom, der er potentielt modtagelig for definitiv resektion.
• De første 15 MSKCC-patienter på fase II-delen af ​​protokollen skal gennemgå enten en åben incisions- eller kernetumorbiopsi før påbegyndelse af behandlingen.
• Patienter skal have målbar sygdom ved RECIST 1.1, defineret som mindst én læsion, der nøjagtigt kan måles i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som >20 mm med konventionelle teknikker eller som >10 mm med spiral CT-scanning. Se afsnit 10 for vurdering af målbar sygdom.
• Alder >18 år. ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1.

• Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor (ULN angiver institutionel øvre normalgrænse): Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 X 109/L Hæmoglobin ≥9 g/dL (5,6 mmol/L) Blodplader ≥100 X 109 /L International normaliseret ratio (INR) ≤1,2 X ULN Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT)≤1,2 X ULN Total bilirubin ≤1,5 ​​X ULN Alaninamino, transferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 X ULN Serumkreatinin ≤1,5 ​​mg/dL (133 μmol/L) Eller, hvis serumkreatinin, >1. Beregnet kreatininclearance (ClCR)

  ≥30 mL/min til ≥50 mL/min Urinprotein til kreatinin-forhold (UPC; passende appendiks) <1 Eller, 24-timers urinprotein <1g

• Patienter må ikke have aktuelt bevis på en anden malignitet.
• Pazopanib, gemcitabin og docetaxel har alle kategori D (positive tegn på risiko) graviditetsstatus. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; abstinens) under behandlingen og i mindst 8 uger efter afslutningen af ​​behandlingen og have en graviditetstest før studiestart og efter to behandlingscyklusser. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået foretaget en større operation 4 uger før indtræden i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig efter bivirkninger til ≤ NCI CTC AE Grade 1, forbundet med operation. Udelukket fra sådanne overvejelser er kirurgiske ændringer, der ikke forventes at blive bedre, f.eks. fjernelse af muskelvæv.
• Patienter må ikke tidligere have været behandlet med strålebehandling, kemoterapi eller andet anti-cancermiddel for den aktuelle sygdom.
• Anamnese med allergiske reaktioner eller overfølsomhedsreaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som pazopanib, gemcitabin, docetaxel eller andre midler anvendt i undersøgelsen.
• Patienter med kontraindikation til MR.
• Patienter, der krævede samtidig behandling med medicin, der vides at være hæmmere eller stærke inducere af isoenzym CYP3A4, CYP2C8 og CYP2D6, medmindre lægemidlerne er medicinsk nødvendige, og ingen erstatninger er tilgængelige. Hvis der ikke er acceptable erstatninger, bør der tages særlige forholdsregler hos disse patienter. På samme måde kan samtidig administration med CYP3A-hæmmere (f. Ergotderivater, neuroleptika, antiarytmika, immunmodulatorer og diverse midler såsom quetiapin, risperidon, clozapin, atomoxetin og inducere (f.eks. Glukokortikoider, antikonvulsiva, HIV-antivirale midler, antibiotika, diverse midler såsom perikon, modafinil, pioglitazon, troglitazon, simvastatin, bør også undgås, hvis det er muligt, eller på anden måde udsættes for forsigtighed (f.eks. øget hyppighed af sikkerhedsovervågning). Stærke CYP3A4-hæmmere er FORBUDT inden for 14 dage før den første dosis af pazopanib, herunder: antibiotika, hiv-proteasehæmmere, antimykotika og antidepressiva
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, herunder HIV, aktiv hepatitis B eller C, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, dårligt kontrolleret diabetes eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav. Hepatitis B og C vil blive screenet for alle patienter før påbegyndelse af behandling via hepatitis B serologiske markører, det vil sige HBsAg, HBs Ab, HBc Ab og Hep C antistof. Hvis patienter har positive serologiske markører, vil viral load markører (HBV-DNA og Hepatitis C RNA-PCR) blive udført under screening for at bekræfte sygdom samt screening for hepatitis C via kvantitativ RNA-PCR.
• Gravide kvinder og kvinder, der ammer.
• HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med pazopanib.
• Patienter med betydelig respiratorisk kompromittering eller en aktiv og uforklarlig lungebetændelse, da disse patienter ville have en øget risiko for pneumonitis fra gemcitabin, og ville også forvirre evalueringen af ​​lungebetændelse i forsøget
• Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan øge risikoen for gastrointestinal blødning, herunder, men ikke begrænset til:

Aktiv mavesår sygdom

• Inflammatorisk tarmsygdom (f. colitis ulcerosa, Crohns sygdom) eller andre gastrointestinale tilstande med øget risiko for perforering
• Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intra-abdominal
• abscess inden for 28 dage før påbegyndelse af studiebehandling Aktiv diarré af enhver grad
• Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan påvirke absorptionen af ​​forsøgsproduktet, herunder, men ikke begrænset til:
• Malabsorptionssyndrom
• Større resektion af maven eller tyndtarmen
• Anamnese med en eller flere af følgende kardiovaskulære tilstande inden for de seneste 6 måneder:

Hjerteangioplastik eller stenting Myokardieinfarkt Ustabil angina Koronararterie bypasstransplantat Symptomatisk perifer vaskulær sygdom

• Anamnese med cerebrovaskulær ulykke inklusive forbigående iskæmisk anfald (TIA), lungeemboli eller ubehandlet dyb venetrombose (DVT) inden for de seneste 6 måneder.
• Bemærk: Forsøgspersoner med nylig DVT, som er blevet behandlet med terapeutiske antikoagulerende midler i mindst 6 uger, er kvalificerede
• Korrigeret QT-interval (QTc) ≥ 450 msek ved brug af Bazetts formel (tilføj formel); for forsøgspersoner med bundle branch block (BBB), QTc ≥480 msek ved brug af Bazetts formel.)
• Dårligt kontrolleret hypertension, defineret som systolisk blodtryk (SBP) på ≥140 mmHg eller diastolisk blodtryk (DBP) på ≥ 90mmHg.
• Bemærk: Påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt inden studiestart.

Anamnese med kongestiv hjertesvigt i klasse III eller IV, som defineret af New York Heart Associations klassifikation af kongestiv hjertesvigt [se appendiks D for beskrivelse]

• Bevis på aktiv blødning eller blødende diatese
• Administration af ethvert ikke-onkologisk forsøgslægemiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.