Hypoparatyreos i Danmark (HypoPT)

Hypoparatyreos (HypoPT) är en relativt sällsynt sjukdom, där nivån av bisköldkörtelhormon (parathormon [PTH]) inte kan upprätthålla en fysiologiskt tillräcklig koncentration av plasmakalcium (P-Ca). Detta kan bero på nackkirurgi (oftast), medfödd HypoPT, autoimmun förstörelse av bisköldkörteln, perifert motstånd mot PTH, pseudoHypoPT eller magnesiumbrist, varigenom PTH inte kan frigöras från bisköldkörteln.

Låga plasmanivåer av P-Ca registreras av de kalciumavkännande receptorerna (CaSR) som finns t.ex. i gld. Paratyreoideacellmembran och i njurtubuli, genom vilka flödet av PTH till plasma ökar, med normalisering av P-Ca och minskande P-fosfat som följer. Vid brist på PTH avbryts njursyntesen av 1,25-dihydroxikolekalciferol, med minskad benomsättning som följd.

Medfödda orsaker till HypoPT är mycket sällsynta och ses antingen sporadiska eller ärftliga. De ärftliga formerna är vanligare i vissa delar av världen: grundar-effekt och familjeäktenskap. Autoimmun HypoPT orsakad av mutationer i AIRE-genen resulterar i brist på negativt urval av T-cellerna i tymus. Autosomal dominant hypokalcemi orsakas av gain-of-function mutationer i G-proteinreceptorn CaRS i huvudcellerna i bisköldkörteln och njurtubuli. PseudoHypoPT beror på resistens i målorganen, trots höga koncentrationer av PTH. Symtomen visas av Albrights ärftliga osteodystrofi, (AOH), (moderns allel). PseudopseudoHypoPT kännetecknas av AOH, men utan de typiska biokemiska fynden (faderallel).

De kliniska manifestationerna av HypoPT beror på om det inträffar akut eller kroniskt. De drabbade systemen är det neuromuskulära, ektodermala, okulära, hjärt- och neuropsykiatriska systemet och manifesteras av ökad neuromuskulär irritabilitet inklusive svaghet, muskelkramper, parestesier i läppar, tunga, fingrar och fötter, minnesförlust, hjärtarytmier och okontrollerad huvudvärk. krampande muskelrörelser i handleder och fötter (kramper i halsen) och eventuellt torr och fjällande hud. I svåra fall kan det finnas grå starr. Hos barn kan symtomen innefatta missbildningar i tänderna. På grund av höga fosforhalter i blodet kan intrakraniella förkalkningar (basala ganglier), njursten och njursvikt utvecklas. Studier har visat att HypoPT-patienter har minskad livskvalitet jämfört med en kontrollgrupp; har oftare ångest, depression och känner sig somatisk. Dessutom har de fler fysiska symtom som trötthet, värk, smärta hos extremisterna och hjärtbesvär.

Nivån av PTH minskar under graviditeten, medan nivån av 1,25-dihydroxycholecalciferol nästan fördubblas på grund av placenta och ökat renalt uttryck av 1α-hydroxylas med ökad intestinal kalciumabsorption som följd. Detta förbättrar maters kalciumhomeostas varför gravida kvinnor bör övervakas noggrant för att förhindra komplikationer för fostret.

Standardterapi inkluderar behandling med kalcium och 1alfa-hydroxylerade former av vitamin D (t. kalcitriol eller alfakalcidol) för att lindra symtomen i samband med hypokalcemi.

Syfte Målet med projektet är att identifiera antalet personer i Danmark med HypoPT inkl. autosomal dominant hypokalcemi och pseudohypoparatyreos (fallstudie), identifiera möjliga komplikationer, särskilt prevalensen av njursjukdom, hjärt-kärlsjukdom, neuropsykiatrisk sjukdom, fertilitet, sjukhusvistelse krävde hypo- eller hyperkalcemi, totalt antal sjukhusinläggningar och dödlighet (fallkontrollstudie ).

Design Studien genomförs i första hand som en fallstudie där patienter med möjlig hypoparatyreos identifieras genom registerutdrag med efterföljande validering av diagnosen (fall-status) genom att granska sina medicinska diagram. Sekundärt görs en fallkontrollstudie och en klinisk karakterisering av patienter med idiopatisk hypoparatyreos.

Definition (verifiering) av hypoparatyreos: En patient anses ha verifierad HypoPT när en person i fråga har diagnostiserats med hypoparatyreoidea hypokalcemi vilket har gjort det nödvändigt att behandla med läkemedel från läkemedelsgrupp A11CC (vitamin D), som personen i fråga har löst in ett recept för minst 2 gånger.

Patientmaterial Deltagarna väljs ut genom två registerstudier (sökstrategier) se flödesscheman. Den första registerstudien sker via Rikspatientregistret medan den andra sökningen baseras på Läkemedelsdatabasen.

Dataextraktion: För individer som identifierats genom en av de två sökstrategierna begärs följande information genom Nationella patientregistret, Abortregistret, Dödsregistret och HLR-registret. Alla diagnoskoder (från 1977-idag), vitalstatus, information om fertilitet och vid dödsfall, dödsorsak.

Databehandling: Alla patienter som har identifierats genom någon av ovan nämnda dataextraktioner kommer att få kopia av sina journaler, utskrivningssammanfattning och blodprov som krävs för verifiering av diagnosen. Vid tveksamhet kan allmänläkare kontaktas. För patienter med verifierat könsdiagnostik kommer födelsedata, tidpunkt för debut och orsaken till sjukdomen att registreras. För patienter med idiopatisk HypoPT registreras också uppgifter om de undersökningar som gjorts för att klargöra möjliga orsaker till sjukdomen.

För att klargöra möjliga komplikationer (komorbiditet) till HypoPT, inklusive sjukdomarnas inverkan på patientens förväntade livslängd, begärs en matchad kontrollpopulation från HLR-registret. För varje fall med verifierad HypoPT 3 dras slumpmässig kontroll person matchad på kön och ålder tillbaka. För kontrollgruppen görs en dataextraktion motsvarande extraktionen på patienterna med HypoPT. För både patienter med HypoPT och kontrollgruppen verifieras diagnoserna genom genomgång av journaler och medicinska sammanfattningar. Vid tveksamhet kan allmänläkare kontaktas. Förutom att klargöra den totala dödligheten och komorbiditeten genomförs en stratifierad analys av samsjukligheten separerad på ATC-grupper med fokus på kardiovaskulära, njur- och neuropsykiatriska komplikationer. Stratifiering kommer också att genomföras på anledningar till att utveckla HypoPT.

Forskningsbiobank De uttagna blodproverna kommer att förvaras i en forskningsbiobank i 15 år. Deltagarna kommer att uppmanas att ge sitt samtycke för detta ändamål. Dessutom kommer de att uppmanas att ge sitt samtycke så att det biologiska materialet kan användas för vidare forskning efter specifikt godkännande av den lokala etiska kommittén. Biobanken kommer att meddelas till den danska dataskyddsmyndigheten enligt tillämplig lag.

Statistik Det kommer att beräknas prevalens och incidens med motsvarande 95 % konfidensintervall, KI och mortalitet. Eftersom förekomsten av HypoPT i Danmark och över hela världen är okänd, är det inte möjligt att utföra effektberäkningar för fall-kontrollstudien.