Hypoparathyreoïdie in Denemarken (HypoPT)

Hypoparathyreoïdie (HypoPT) is een relatief zeldzame ziekte, waarbij het niveau van parathyroïdhormoon (parathormoon [PTH]) een fysiologisch voldoende concentratie van plasmacalcium (P-Ca) niet kan handhaven. Dit kan het gevolg zijn van nekchirurgie (meestal), congenitale HypoPT, auto-immuunvernietiging van de bijschildklier, perifere weerstand tegen PTH, pseudoHypoPT of magnesiumtekort, waardoor PTH niet uit de bijschildklier kan worden afgegeven.

Lage plasmaspiegels van P-Ca worden geregistreerd door de calcium-sensing-receptors (CaSR) die zich b.v. in het goud. Bijschildkliercelmembranen en in de niertubuli, waardoor de stroom van PTH in het plasma toeneemt, met als gevolg normalisatie van P-Ca en afnemende P-fosfaat. Bij gebrek aan PTH wordt de renale synthese van 1,25-dihydroxycholecalciferol tenietgedaan, met een verminderde botomzetting tot gevolg.

Aangeboren oorzaken van HypoPT zijn zeer zeldzaam en worden sporadisch of erfelijk gezien. De erfelijke vormen komen vaker voor in sommige delen van de wereld: stichter-effect en familiale huwelijken. Auto-immuun HypoPT veroorzaakt door mutaties in het AIRE-gen resulteert in een gebrek aan negatieve selectie van de T-cellen in de thymus. Autosomaal dominante hypocalciëmie wordt veroorzaakt door gain-of-function-mutaties in de G-proteïnereceptor CaRS in de hoofdcellen van de bijschildklier en niertubuli. PseudoHypoPT is het gevolg van resistentie in de doelorganen, ondanks hoge concentraties PTH. De symptomen worden getoond door de erfelijke osteodystrofie van Albrights, (AOH), (moederlijk allel). PseudopseudoHypoPT wordt gekenmerkt door AOH, maar zonder de typische biochemische bevindingen (vaderlijk allel).

De klinische manifestaties van HypoPT zijn afhankelijk van of het acuut of chronisch optreedt. De aangetaste systemen zijn het neuromusculaire, ectodermale, oculaire, cardia- en neuropsychiatrische systeem en manifesteren zich door verhoogde neuromusculaire prikkelbaarheid, waaronder zwakte, spierkrampen, paresthesieën van de lippen, tong, vingers en voeten, geheugenverlies, hartritmestoornissen en hoofdpijn met onvoldoende hart, en oncontroleerbare verkrampte spierbewegingen van de polsen en voeten (spasmen van de carpopedus) en mogelijk een droge en schilferende huid. In ernstige gevallen kan er cataract optreden. Bij kinderen kunnen de symptomen misvormingen van de tanden omvatten. Als gevolg van hoge fosforgehalten in het bloed kunnen intracraniële calcificaties (basale ganglia), nierstenen en nierfalen ontstaan. Studies hebben aangetoond dat HypoPT-patiënten een verminderde kwaliteit van leven hebben in vergelijking met een controlegroep; hebben vaker angst, depressie en voelen zich somatisch. Verder hebben ze meer lichamelijke klachten zoals vermoeidheid, pijn, pijn in de extremisten en hartklachten.

Het niveau van PTH daalt tijdens de zwangerschap, terwijl het niveau van 1,25-dihydroxycholecalciferol bijna verdubbelt als gevolg van placentale en verhoogde nierexpressie van 1α-hydroxylase met een verhoogde intestinale calciumabsorptie als gevolg. Dit verbetert de calciumhomeostase, waarom zwangere vrouwen nauwlettend moeten worden gecontroleerd om complicaties voor de foetus te voorkomen.

Standaardtherapie omvat behandeling met calcium en 1alfa-gehydroxyleerde vormen van vitamine D (bijv. calcitriol of alfacalcidol) om de symptomen geassocieerd met hypocalciëmie te verlichten.

Doel Het doel van het project is om het aantal mensen in Denemarken met HypoPT incl. autosomaal dominante hypocalciëmie en pseudohypoparathyreoïdie (case-finding-studie), identificeer mogelijke complicaties, met name de prevalentie van nierziekte, cardiovasculaire ziekte, neuropsychiatrische ziekte, vruchtbaarheid, vereiste ziekenhuisopname hypo- of hypercalciëmie, totaal aantal ziekenhuisopnames en mortaliteit (case-control studie ).

Opzet De studie wordt voornamelijk uitgevoerd als een case-finding-studie waarbij patiënten met mogelijke hypoparathyreoïdie worden geïdentificeerd door middel van register-uittreksels met daaropvolgende validatie van de diagnose (case-status) door hun medische dossiers te bekijken. Secundair zijn er een case-control-studie en een klinische karakterisering van patiënten met idiopathische hypoparathyreoïdie uitgevoerd.

Definitie (verificatie) van hypoparathyreoïdie: Een patiënt wordt geacht HypoPT te hebben geverifieerd wanneer bij een persoon de diagnose hypoparathyroïde hypocalciëmie is gesteld waardoor behandeling met een geneesmiddel uit de farmaceutische groep A11CC (vitamine D) noodzakelijk is geworden. minimaal 2 keer een recept ingewisseld.

Patiëntenmateriaal De deelnemers worden geselecteerd via twee registerstudies (zoekstrategieën) zie stroomschema's. Het eerste registeronderzoek is via het Landelijk Patiëntenregister, het tweede onderzoek is gebaseerd op de Geneesmiddelendatabase.

Gegevensextractie: Voor personen geïdentificeerd via een van de twee zoekstrategieën wordt de volgende informatie opgevraagd via de Nationale Patiëntenregistratie, de Abortusregistratie, de Overlijdensregistratie en de CPR-registratie. Alle diagnosecodes (van 1977-heden), vitale status, informatie over vruchtbaarheid en in geval van overlijden, de doodsoorzaak.

Gegevensverwerking: alle patiënten die zijn geïdentificeerd door middel van een van de bovengenoemde gegevensextractie, hebben een kopie van hun dagboek, ontslagoverzicht en bloedmonsters die nodig zijn voor verificatie van de diagnose. Bij twijfel kan contact worden opgenomen met de huisarts. Van patiënten met een geverifieerde diagnose worden geslacht, geboortegegevens, aanvangstijdstip en de oorzaak van de ziekte geregistreerd. Voor patiënten met idiopathische HypoPT worden ook gegevens geregistreerd over de onderzoeken die zijn uitgevoerd om de mogelijke oorzaken van de ziekte op te helderen.

Om de mogelijke complicaties (comorbiditeit) van HypoPT te verduidelijken, inclusief de invloed van de ziekte op de levensverwachting van de patiënt, wordt een gematchte controlepopulatie aangevraagd bij de CPR-registratie. Voor elk geval met geverifieerde HypoPT worden 3 willekeurige controlepersonen die op geslacht en leeftijd overeenkomen, teruggetrokken. Voor de controlegroep wordt een data-extractie gemaakt die overeenkomt met de extractie op de patiënten met HypoPT. Voor zowel de patiënten met HypoPT als de controlegroep worden de diagnoses geverifieerd door middel van review van tijdschriften en medische samenvattingen. Bij twijfel kan contact worden opgenomen met de huisarts. Naast het ophelderen van de totale mortaliteit en comorbiditeit wordt een gestratificeerde analyse van comorbiditeit uitgevoerd, gescheiden op ATC-groepen, waarbij de nadruk ligt op de cardiovasculaire, renale en neuropsychiatrische complicaties. Stratificatie zal ook worden uitgevoerd op redenen voor het ontwikkelen van HypoPT.

Onderzoeksbiobank De afgenomen bloedmonsters worden 15 jaar bewaard in een onderzoeksbiobank. Hiervoor wordt aan de deelnemers toestemming gevraagd. Bovendien zal hen om toestemming worden gevraagd, zodat het biologische materiaal kan worden gebruikt voor verder onderzoek na specifieke goedkeuring door de lokale ethische commissie. De biobank zal op grond van de toepasselijke wetgeving worden aangemeld bij het Deense bureau voor gegevensbescherming.

Statistiek Er zullen prevalentie en incidentie worden berekend met het overeenkomstige 95%-betrouwbaarheidsinterval, BI en mortaliteit. Aangezien de aanwezigheid van HypoPT in Denemarken en wereldwijd onbekend is, is het niet mogelijk om powerberekeningen uit te voeren voor de case-control studie.