Hypoparathyreoidismus in Dänemark (HypoPT)

Hypoparathyreoidismus (HypoPT) ist eine relativ seltene Erkrankung, bei der der Parathormonspiegel (Parathormon [PTH]) keine physiologisch ausreichende Konzentration von Plasmakalzium (P-Ca) aufrechterhalten kann. Dies kann auf Halsoperationen (am häufigsten), angeborenem HypoPT, autoimmuner Zerstörung der Nebenschilddrüse, peripherer Resistenz gegen PTH, PseudoHypoPT oder Magnesiummangel, durch den PTH nicht aus der Nebenschilddrüse freigesetzt werden kann, zurückzuführen sein.

Niedrige P-Ca-Plasmaspiegel werden von den Calcium-Sensing-Rezeptoren (CaSR) registriert, die sich z. im gld. Nebenschilddrüsenzellmembranen und in den Nierentubuli, wodurch der PTH-Fluss ins Plasma zunimmt, worauf eine Normalisierung von P-Ca und eine Abnahme von P-Phosphat folgt. Durch PTH-Mangel wird die renale Synthese von 1,25-Dihydroxycholecalciferol unterbunden, was zu einem verminderten Knochenumsatz führt.

Angeborene Ursachen von HypoPT sind sehr selten und treten entweder sporadisch oder erblich auf. Die erblichen Formen sind in einigen Gegenden der Welt häufiger: Gründereffekt und familiäre Ehen. Autoimmun-HypoPT, verursacht durch Mutationen im AIRE-Gen, führt zu einem Mangel an negativer Selektion der T-Zellen im Thymus. Die autosomal-dominante Hypokalzämie wird durch Gain-of-Function-Mutationen im G-Protein-Rezeptor CaRS in den Hauptzellen der Nebenschilddrüse und der Nierentubuli verursacht. PseudoHypoPT ist trotz hoher PTH-Konzentration auf Resistenzen in den Zielorganen zurückzuführen. Die Symptome werden durch Albrights hereditäre Osteodystrophie (AOH) (mütterliches Allel) gezeigt. PseudopseudoHypoPT ist durch AOH gekennzeichnet, jedoch ohne die typischen biochemischen Befunde (väterliches Allel).

Die klinischen Manifestationen der HypoPT hängen davon ab, ob sie akut oder chronisch auftritt. Die betroffenen Systeme sind das neuromuskuläre, ektodermale, okulare, kardiale und neuropsychiatrische System und manifestieren sich durch erhöhte neuromuskuläre Reizbarkeit einschließlich Schwäche, Muskelkrämpfe, Parästhesien der Lippen, Zunge, Finger und Füße, Gedächtnisverlust, Herzrhythmusstörungen und herzinsuffiziente Kopfschmerzen und unkontrollierbar krampfartige Muskelbewegungen der Handgelenke und Füße (Carpopedal Spasms) und möglicherweise trockene und schuppende Haut. In schweren Fällen kann Katarakt auftreten. Bei Kindern können Zahnfehlbildungen auftreten. Aufgrund hoher Phosphorwerte im Blut können sich intrakranielle Verkalkungen (Basalganglien), Nierensteine ​​und Nierenversagen entwickeln. Studien haben gezeigt, dass HypoPT-Patienten im Vergleich zu einer Kontrollgruppe eine reduzierte Lebensqualität haben; haben häufiger Angstzustände, Depressionen und fühlen sich somatisch. Darüber hinaus haben sie mehr körperliche Symptome wie Müdigkeit, Schmerzen, extreme Schmerzen und Herzbeschwerden.

Der PTH-Spiegel sinkt während der Schwangerschaft, während sich der 1,25-Dihydroxycholecalciferol-Spiegel aufgrund der plazentaren und erhöhten renalen Expression von 1α-Hydroxylase fast verdoppelt, gefolgt von einer erhöhten intestinalen Kalziumabsorption. Dies verbessert die Kalziumhomöostase der Mutter, weshalb schwangere Frauen engmaschig überwacht werden sollten um Komplikationen für den Fötus zu vermeiden.

Die Standardtherapie umfasst die Behandlung mit Calcium und 1alpha-hydroxylierten Formen von Vitamin D (z. Calcitriol oder Alphacalcidol), um die mit einer Hypokalzämie verbundenen Symptome zu lindern.

Ziel Ziel des Projekts ist es, die Anzahl der Menschen mit HypoPT in Dänemark inkl. autosomal-dominanter Hypokalzämie und Pseudohypoparathyreoidismus (Fallfindungsstudie), Identifizierung möglicher Komplikationen, insbesondere der Prävalenz von Nierenerkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, neuropsychiatrischen Erkrankungen, Fertilität, Krankenhausaufenthalt erforderlicher Hypo- oder Hyperkalzämie, Gesamtzahl der Krankenhausaufenthalte und Mortalität (Fall-Kontroll-Studie). ).

Design Die Studie wird in erster Linie als Fallfindungsstudie durchgeführt, bei der Patienten mit möglichem Hypoparathyreoidismus durch Registerauszüge mit anschließender Validierung der Diagnose (Fallstatus) durch Überprüfung ihrer Krankenakten identifiziert werden. Sekundär werden eine Fall-Kontroll-Studie und eine klinische Charakterisierung von Patienten mit idiopathischem Hypoparathyreoidismus durchgeführt.

Definition (Verifizierung) von Hypoparathyreoidismus: Ein Patient gilt als HypoPT verifiziert, wenn bei einer betroffenen Person eine Hypoparathyreoid-Hypokalzämie diagnostiziert wurde, die eine Behandlung mit einem Medikament aus der Arzneimittelgruppe A11CC (Vitamin D) erforderlich gemacht hat, das die betreffende Person hat mindestens 2 mal ein Rezept eingelöst.

Patientenmaterialien Die Teilnehmer werden über zwei Registerstudien (Suchstrategien) ausgewählt, siehe Flussdiagramme. Die erste Registerstudie erfolgt über das Nationale Patientenregister, die zweite Suche basiert auf der Arzneimitteldatenbank.

Datenextraktion: Für Personen, die durch eine der beiden Suchstrategien identifiziert wurden, werden die folgenden Informationen über das Nationale Patientenregister, das Abtreibungsregister, das Sterberegister und das CPR-Register angefordert. Alle Diagnosecodes (von 1977-heute), Vitalstatus, Angaben zur Fruchtbarkeit und im Todesfall die Todesursache.

Datenverarbeitung: Alle Patienten, die durch eine der oben genannten Datenextraktionen identifiziert wurden, erhalten Kopien ihrer Tagebücher, Entlassungsberichte und Blutproben, die zur Überprüfung der Diagnose erforderlich sind. Im Zweifelsfall kann der Hausarzt kontaktiert werden. Bei Patienten mit gesicherter Diagnose werden Geschlecht, Geburtsdaten, Zeitpunkt des Krankheitsbeginns und die Ursache der Erkrankung erfasst. Bei Patienten mit idiopathischer HypoPT werden auch Daten über die durchgeführten Untersuchungen zur Abklärung möglicher Krankheitsursachen erhoben.

Zur Abklärung der möglichen Komplikationen (Komorbidität) der HypoPT, einschließlich des Einflusses der Erkrankung auf die Lebenserwartung des Patienten, wird eine gematchte Kontrollpopulation aus dem CPR-Register angefordert. Für jeden Fall mit verifiziertem HypoPT 3 werden nach Geschlecht und Alter gematchte zufällige Kontrollpersonen entnommen. Für die Kontrollgruppe wird eine Datenextraktion entsprechend der Extraktion bei Patienten mit HypoPT durchgeführt. Sowohl für die Patienten mit HypoPT als auch für die Kontrollgruppe werden die Diagnosen durch Durchsicht von Fachzeitschriften und medizinischen Zusammenfassungen verifiziert. Im Zweifelsfall kann der Hausarzt kontaktiert werden. Neben der Klärung der Gesamtmortalität und Komorbidität erfolgt eine stratifizierte Analyse der Komorbidität getrennt nach ATC-Gruppen mit Fokus auf die kardiovaskulären, renalen und neuropsychiatrischen Komplikationen. Eine Schichtung wird auch nach Gründen für die Entwicklung von HypoPT durchgeführt.

Forschungsbiobank Die entnommenen Blutproben werden für 15 Jahre in einer Forschungsbiobank aufbewahrt. Hierfür werden die Teilnehmer um ihr Einverständnis gebeten. Darüber hinaus werden sie um ihre Zustimmung gebeten, damit das biologische Material nach ausdrücklicher Genehmigung durch die örtliche Ethikkommission für weitere Forschungszwecke verwendet werden kann. Die Biobank wird gemäß geltendem Recht der dänischen Datenschutzbehörde gemeldet.

Statistik Es werden Prävalenz und Inzidenz mit entsprechendem 95 % Konfidenzintervall, KI und Mortalität berechnet. Da das Vorkommen von HypoPT in Dänemark und weltweit unbekannt ist, ist es nicht möglich, Power-Berechnungen für die Fall-Kontroll-Studie durchzuführen.