Linsitinib vid behandling av patienter med gastrointestinala stromala tumörer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt bekräftad gastrointestinal stromal tumör (GIST) med bekräftad genotyp av vildtyp i ett Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) certifierat laboratorium
• Patienterna kommer att stratifieras i pediatriska och vuxna kohorter; patienter i den pediatriska kohorten (ålder vid diagnos =< 18 år ELLER diagnos av Carney Triad eller Carney-Stratakis Diad (paragangliom, pulmonellt kondroma) måste ha fått minst sunitinib och ha haft progression eller intolerans mot progression under terapi; patienter i vuxenkohort (ålder vid diagnos > 18 år OCH ingen diagnos av Carney Triad eller Carney-Stratakis Diad) har haft progression på eller intolerans mot imatinibbehandling som dokumenterats av behandlande läkare
• Prestationsstatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Patienter måste ha en mätbar sjukdom definierad som lesioner som kan mätas i två dimensioner med medicinska avbildningstekniker som CT eller magnetisk resonanstomografi (MRT); ascites, pleuralvätska och lesioner endast på PET-skan anses inte vara mätbara
• Antal vita blodkroppar (WBC) >= 2,0 x 10^9/L (är >= 14 dagar lediga tillväxtfaktorer) ELLER
• Absolut antal neutrofiler (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (är >= 14 dagar lediga tillväxtfaktorer)
• Trombocytantal >= 75 x 10^9/L
• Totalt bilirubin =< 1,5 gånger den övre normalgränsen för ålder
• Alaninaminotransferas (ALT)/aspartataminotransferas (AST) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]/serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) =< 3 x den övre normalgränsen (ULN) för referenslabbet (=< 5 x ULN för referenslabbet i närvaro av känd levermetastas, justerad för ålder)
• Kreatininclearance > 70 ml/min/1,73m^2 eller
• Serumkreatinin < 1,5 x ULN per ålder och kön
• QT-intervall korrigerat med Frederica-formeln (QTcF) intervallgenomsnitt på < 450 msek vid baslinjen med hjälp av Frederica-formeln (QTcF)
• Inga samtidiga läkemedel som förlänger det QT-korrigerade (QTc)-intervallet
• Ingen signifikant hjärtsjukdom
• Fastande blodsocker < 150 mg/dL vid baslinjen
• Hemoglobin A1C (HbA1c) < 7 % vid screening
• Patienter eller deras juridiska ombud måste kunna läsa, förstå och ge skriftligt informerat samtycke för att delta i prövningen
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; kvinnor i fertil ålder måste ge ett negativt graviditetstest (serum eller urin) inom 7 dagar före registrering
• Patienter med diabetes mellitus bör ha kontrollerad sjukdom på orala läkemedel, definierad som: ingen diabetisk ketoacidos (hyperglykemi, ketonuri, pH < 7,3 och bikarbonat < 15 mEq/L) vid tidpunkten för inskrivningen eller inom 30 dagar före inskrivningen och; ingen förändring av orala läkemedel mer än 10 % inom 30 dagar före inskrivning
• Patienten måste kunna svälja för att delta i studien
• Undertecknat informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Tid som förflutit från tidigare behandling måste vara >= 3 veckor förutom för tidigare behandling med tyrosinkinashämmare som kan vara >= 7 dagar; patienter måste återhämta sig från effekterna av tidigare operationer, strålbehandling eller systemisk terapi
• Patienter som får andra undersökningsmedel eller andra anticancerterapier än de som administreras i denna studie under protokollbehandling
• Patienter med diabetes mellitus som behöver insulin för att kontrollera sin diabetes
• Patienter med en historia av levercirros
• Patienter med kända hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som linsitinib (OSI-906)
• Även om hämmare/inducerare av cytokrom P450 1A2 (CYP1A2) inte är specifikt uteslutna, bör utredarna vara medvetna om att exponeringen för linsitinib (OSI 906) kan förändras vid samtidig administrering av dessa läkemedel
• Även om substrat för cytokrom P450 2C9 (CYP2C9) inte är specifikt uteslutna, bör utredarna vara medvetna om att nivåer av läkemedel som metaboliseras av CYP2C9 kan öka vid samtidig administrering av linsitinib (OSI-906); försiktighet bör iakttas vid administrering av CYP2C9-substrat till patienter som är på studieläkemedlet
• Användning av de potenta CYP1A2-hämmarna ciprofloxacin och fluvoxamin är förbjuden; andra mindre potenta CYP1A2-hämmare/inducerare är inte uteslutna
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Tidigare behandling med en annan kinashämmare riktad mot insulinliknande tillväxtfaktor 1-receptor (IGF-1R), inklusive monoklonala antikroppar riktade mot IGF-1R
• Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie; amning ska avbrytas om mamman behandlas med linsitinib (OSI-906)

• Fertila män och kvinnor i fertil ålder som inte använder en effektiv metod för preventivmedel under hela försöket och under 3 månader efter den senaste studieläkemedlets administrering hos båda könen; kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest (serum eller urin) inom 7 dagar innan studieläkemedlet administreras

  • OBS: Kvinnor i fertil ålder inkluderar både premenopausala kvinnor och kvinnor inom de första 2 åren efter klimakteriets början
  • OBS: Effektiva preventivmetoder inkluderar: kirurgiskt sterila, barriäranordning (kondom, diafragma), preventivmedelsspiral, abstinens; p-piller (OCP) enbart anses inte vara en effektiv metod
• Kända humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade
• Användning av läkemedel som har en känd risk att orsaka Torsades de Pointes (TdP) är förbjuden inom 14 dagar före påbörjad behandling med linsitinib (OSI-906)
• Patienter med en historia av solida organtransplantationer är inte berättigade