Линситиниб в лечении пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта (GIST) с подтвержденным генотипом дикого типа в лаборатории, сертифицированной в соответствии с Поправками по улучшению клинической лаборатории (CLIA).
• Пациенты будут разделены на детские и взрослые когорты; пациенты в педиатрической когорте (возраст на момент постановки диагноза = < 18 лет ИЛИ диагноз триады Карни или диады Карни-Стратакиса (параганглиома, легочная хондрома) должны были получать как минимум сунитиниб и иметь прогрессирование или непереносимость прогрессирования на терапии; пациенты в когорта взрослых (возраст на момент постановки диагноза > 18 лет И отсутствие диагноза триады Карни или диады Карни-Стратакиса) имели прогрессирование или непереносимость терапии иматинибом, что было задокументировано лечащим врачом
• Статус выступления: Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-2
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как поражения, которые можно измерить в двух измерениях с помощью методов медицинской визуализации, таких как КТ или магнитно-резонансная томография (МРТ); асцит, плевральная жидкость и поражения, видимые только при ПЭТ, не считаются измеримыми
• Количество лейкоцитов (WBC) >= 2,0 x 10^9/л (>= 14 дней отсутствия факторов роста) ИЛИ
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л (>= 14 дней отсутствия факторов роста)
• Количество тромбоцитов >= 75 x 10^9/л
• Общий билирубин = < 1,5 раза выше верхней границы возрастной нормы
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ)/аспартатаминотрансфераза (АСТ) (глутамат-пируваттрансаминаза сыворотки [SGPT]/глутамат-оксалоуксусная трансаминаза сыворотки [SGOT]) = < 3 x верхняя граница нормы (ULN) для эталонной лаборатории (= < 5 x ВГН для референс-лаборатории при наличии известных метастазов в печени с поправкой на возраст)
• Клиренс креатинина > 70 мл/мин/1,73 м^2 или
• Креатинин сыворотки < 1,5 x ULN в зависимости от возраста и пола
• Интервал QT, скорректированный с использованием формулы Фредерика (QTcF) Среднее значение интервала <450 мс на исходном уровне с использованием формулы Фредерика (QTcF)
• Отсутствие сопутствующих препаратов, удлиняющих интервал QT с поправкой (QTc)
• Нет значительных сердечных заболеваний
• Уровень глюкозы в крови натощак < 150 мг/дл на исходном уровне
• Гемоглобин A1C (HbA1c) < 7% при скрининге
• Пациенты или их законные представители должны уметь читать, понимать и давать письменное информированное согласие на участие в исследовании.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; женщины детородного возраста должны предоставить отрицательный тест на беременность (сыворотка или моча) в течение 7 дней до регистрации
• Пациенты с сахарным диабетом должны иметь контролируемое заболевание при приеме пероральных препаратов, определяемое как: отсутствие диабетического кетоацидоза (гипергликемия, кетонурия, pH <7,3 и бикарбонат <15 мэкв/л) на момент включения или в течение 30 дней до включения и; отсутствие изменений в пероральных препаратах более чем на 10% в течение 30 дней до регистрации
• Для участия в исследовании пациент должен уметь глотать.
• Подписанное информированное согласие

Критерий исключения:

• Время, прошедшее после предыдущей терапии, должно быть >= 3 недель, за исключением предшествующей терапии ингибиторами тирозинкиназы, которая может составлять >= 7 дней; пациенты должны оправиться от последствий любого предшествующего хирургического вмешательства, лучевой терапии или системной терапии
• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты или другие противораковые терапии, кроме тех, которые применялись в этом исследовании, во время лечения по протоколу.
• Пациенты с сахарным диабетом, нуждающиеся в инсулине для контроля своего диабета
• Пациенты с циррозом печени в анамнезе
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными линситинибу по химическому или биологическому составу (OSI-906)
• Хотя ингибиторы/индукторы цитохрома P450 1A2 (CYP1A2) специально не исключены, исследователи должны знать, что экспозиция линситиниба (OSI 906) может изменяться при одновременном применении этих препаратов.
• Хотя субстраты цитохрома P450 2C9 (CYP2C9) специально не исключаются, исследователи должны знать, что уровни препаратов, метаболизируемых CYP2C9, могут повышаться при одновременном применении линситиниба (OSI-906); следует соблюдать осторожность при введении субстратов CYP2C9 пациентам, принимающим исследуемый препарат.
• Использование сильнодействующих ингибиторов CYP1A2 ципрофлоксацина и флувоксамина запрещено; не исключены другие менее мощные ингибиторы/индукторы CYP1A2
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Предварительное лечение другим ингибитором киназы, нацеленным на путь рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R), включая моноклональные антитела, нацеленные на IGF-1R.
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает линситиниб (OSI-906)

• Фертильные мужчины и женщины детородного возраста, не применяющие эффективный метод контроля над рождаемостью на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после последнего приема исследуемого препарата у обоих полов; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность (сыворотка или моча) в течение 7 дней до введения исследуемого препарата.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. К женщинам детородного возраста относятся как женщины в пременопаузе, так и женщины в течение первых 2 лет после наступления менопаузы.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. К эффективным методам контроля над рождаемостью относятся: хирургическая стерильность, барьерное устройство (презерватив, диафрагма), противозачаточная спираль, воздержание; оральные контрацептивы (ОК) сами по себе не считаются эффективным методом
• Пациенты с известным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят для участия в программе.
• Использование препаратов, которые могут вызвать пируэтную желудочковую тахикардию (TdP), запрещено в течение 14 дней до начала приема линситиниба (OSI-906).
• Пациенты с трансплантацией паренхиматозных органов в анамнезе не подходят.