Linsitinib bei der Behandlung von Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen einen histologisch bestätigten gastrointestinalen Stromatumor (GIST) mit bestätigtem Wildtyp-Genotyp in einem CLIA-zertifizierten Labor (Clinical Laboratory Improvement Amendments) haben
• Die Patienten werden in pädiatrische und erwachsene Kohorten stratifiziert; Patienten in der pädiatrischen Kohorte (Alter bei Diagnose = < 18 Jahre ODER Diagnose einer Carney-Triade oder Carney-Stratakis-Diade (Paragangliom, Lungenchondrom) müssen mindestens Sunitinib erhalten haben und eine Progression oder Unverträglichkeit der Progression unter der Therapie aufweisen; Patienten in der erwachsene Kohorte (Alter bei Diagnose > 18 Jahre UND keine Diagnose der Carney-Triade oder Carney-Stratakis-Diade) hatten eine Progression oder Unverträglichkeit gegenüber einer Imatinib-Therapie, wie vom behandelnden Arzt dokumentiert
• Leistungsstatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als Läsionen, die in zwei Dimensionen durch medizinische Bildgebungsverfahren wie CT oder Magnetresonanztomographie (MRT) gemessen werden können; Aszites, Pleuraflüssigkeit und Läsionen, die nur im PET-Scan zu sehen sind, gelten nicht als messbar
• Leukozytenzahl (WBC) >= 2,0 x 10^9/l (bei >= 14 Tagen ohne Wachstumsfaktoren) ODER
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (bei >= 14 Tagen ohne Wachstumsfaktoren)
• Thrombozytenzahl >= 75 x 10^9/l
• Gesamtbilirubin = < 1,5-fache Obergrenze des Altersnormalwerts
• Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]/Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT]) = < 3 x die obere Normgrenze (ULN) für das Referenzlabor (= < 5 x die ULN für das Referenzlabor bei bekannter Lebermetastasierung, altersadjustiert)
• Kreatinin-Clearance > 70 ml/min/1,73 m^2 oder
• Serumkreatinin < 1,5 x ULN je nach Alter und Geschlecht
• Korrigiertes QT-Intervall unter Verwendung der Frederica-Formel (QTcF) Intervalldurchschnitt von < 450 ms zu Studienbeginn unter Verwendung der Frederica-Formel (QTcF)
• Keine gleichzeitigen Arzneimittel, die das korrigierte QT-Intervall (QTc) verlängern
• Keine nennenswerte Herzerkrankung
• Nüchtern-Blutzucker < 150 mg/dL zu Studienbeginn
• Hämoglobin A1C (HbA1c) < 7 % beim Screening
• Patienten oder ihre gesetzlichen Vertreter müssen in der Lage sein, die schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie zu lesen, zu verstehen und zu erteilen
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme verpflichten, eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung einen negativen Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) vorlegen
• Patienten mit Diabetes mellitus sollten unter oraler Medikation eine kontrollierte Krankheit haben, definiert als: keine diabetische Ketoazidose (Hyperglykämie, Ketonurie, pH < 7,3 und Bikarbonat < 15 mÄq/l) zum Zeitpunkt der Einschreibung oder innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung und; keine Änderung der oralen Medikation von mehr als 10 % innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung
• Der Patient muss schlucken können, um an der Studie teilnehmen zu können
• Unterschriebene Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien:

• Die seit der vorherigen Therapie vergangene Zeit muss >= 3 Wochen betragen, mit Ausnahme einer vorherigen Tyrosinkinase-Hemmer-Therapie, die >= 7 Tage betragen kann; Patienten müssen sich von den Auswirkungen einer vorangegangenen Operation, Strahlentherapie oder systemischen Therapie erholt haben
• Patienten, die andere Prüfpräparate oder andere Krebstherapien als die in dieser Studie verabreichten während der Protokollbehandlung erhalten
• Patienten mit Diabetes mellitus, die Insulin zur Kontrolle ihres Diabetes benötigen
• Patienten mit Leberzirrhose in der Vorgeschichte
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Linsitinib (OSI-906) zurückzuführen sind
• Obwohl Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2)-Inhibitoren/Induktoren nicht ausdrücklich ausgeschlossen sind, sollten sich die Prüfärzte bewusst sein, dass die Exposition gegenüber Linsitinib (OSI 906) durch die gleichzeitige Verabreichung dieser Arzneimittel verändert werden kann
• Obwohl Cytochrom P450 2C9 (CYP2C9)-Substrate nicht ausdrücklich ausgeschlossen sind, sollten sich die Prüfärzte bewusst sein, dass die Spiegel von Arzneimitteln, die durch CYP2C9 metabolisiert werden, durch die gleichzeitige Verabreichung von Linsitinib (OSI-906) erhöht sein können; bei der Verabreichung von CYP2C9-Substraten an Patienten, die mit dem Studienmedikament behandelt werden, ist Vorsicht geboten
• Die Anwendung der starken CYP1A2-Hemmer Ciprofloxacin und Fluvoxamin ist verboten; andere weniger potente CYP1A2-Hemmer/-Induktoren sind nicht ausgeschlossen
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Vorherige Behandlung mit einem anderen Kinase-Inhibitor, der auf den Signalweg des insulinähnlichen Wachstumsfaktor-1-Rezeptors (IGF-1R) abzielt, einschließlich monoklonaler Antikörper, die auf IGF-1R abzielen
• Schwangere sind von dieser Studie ausgeschlossen; das Stillen sollte abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Linsitinib (OSI-906) behandelt wird

• Fruchtbare Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die während der gesamten Studie und für 3 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments bei beiden Geschlechtern keine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden; Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) haben

  • HINWEIS: Frauen im gebärfähigen Alter umfassen sowohl prämenopausale Frauen als auch Frauen innerhalb der ersten 2 Jahre nach Beginn der Menopause
  • HINWEIS: Zu wirksamen Methoden der Empfängnisverhütung gehören: chirurgisch steril, Barrierevorrichtung (Kondom, Diaphragma), Verhütungsspirale, Abstinenz; orale Kontrazeptiva (OCPs) allein gelten nicht als wirksame Methode
• Bekanntermaßen HIV-positive (Human Immunodeficiency Virus)-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht geeignet
• Die Anwendung von Arzneimitteln, die ein bekanntes Risiko haben, Torsades de Pointes (TdP) zu verursachen, ist innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Linsitinib (OSI-906) verboten.
• Patienten mit einer soliden Organtransplantation in der Vorgeschichte sind nicht förderfähig