Linsitinibe no tratamento de pacientes com tumores estromais gastrointestinais

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter tumor estromal gastrointestinal (GIST) confirmado histologicamente com genótipo confirmado de tipo selvagem em um laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)
• Os pacientes serão estratificados em coortes pediátrica e adulta; pacientes na coorte pediátrica (idade no diagnóstico = < 18 anos OU diagnóstico de Carney Triad ou Carney-Stratakis Diad (paraganglioma, condroma pulmonar) devem ter recebido pelo menos sunitinibe e tiveram progressão ou intolerância à progressão na terapia; pacientes na coorte de adultos (idade no diagnóstico > 18 anos E sem diagnóstico de Carney Triad ou Carney-Stratakis Diad) tiveram progressão ou intolerância à terapia com imatinibe conforme documentado pelo médico assistente
• Status de desempenho: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Os pacientes devem ter doença mensurável definida como lesões que podem ser medidas em 2 dimensões por técnicas de imagem médica, como TC ou ressonância magnética (MRI); ascite, líquido pleural e lesões vistas apenas na PET não são consideradas mensuráveis
• Contagem de glóbulos brancos (WBC) >= 2,0 x 10^9/L (estando >= 14 dias sem fatores de crescimento) OU
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (sendo >= 14 dias sem fatores de crescimento)
• Contagem de plaquetas >= 75 x 10^9/L
• Bilirrubina total =< 1,5 vezes o limite superior do normal para a idade
• Alanina aminotransferase (ALT)/aspartato aminotransferase (AST) (transaminase de piruvato glutamato sérico [SGPT]/transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) =< 3 x o limite superior do normal (LSN) para o laboratório de referência (=< 5 x o LSN para o laboratório de referência na presença de metástase hepática conhecida, ajustada para idade)
• Depuração de creatinina > 70 ml/min/1,73m^2 ou
• Creatinina sérica < 1,5 x LSN por idade e sexo
• Intervalo QT corrigido usando a fórmula de Frederica (QTcF) intervalo médio de < 450 ms na linha de base usando a fórmula de Frederica (QTcF)
• Nenhum medicamento concomitante que prolongue o intervalo QT corrigido (QTc)
• Nenhuma doença cardíaca significativa
• Glicemia em jejum < 150 mg/dL na linha de base
• Hemoglobina A1C (HbA1c) < 7% na triagem
• Os pacientes ou seus representantes legais devem ser capazes de ler, entender e fornecer consentimento informado por escrito para participar do estudo
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; mulheres com potencial para engravidar devem fornecer um teste de gravidez negativo (soro ou urina) no prazo de 7 dias antes do registro
• Os pacientes com diabetes mellitus devem ter a doença controlada com medicamentos orais, definida como: sem cetoacidose diabética (hiperglicemia, cetonúria, pH < 7,3 e bicarbonato < 15mEq/L) no momento da inscrição ou até 30 dias antes da inscrição e; nenhuma mudança em medicamentos orais maior que 10% dentro de 30 dias antes da inscrição
• O paciente deve ser capaz de engolir para participar do estudo
• Consentimento informado assinado

Critério de exclusão:

• O tempo decorrido desde a terapia anterior deve ser >= 3 semanas, exceto para terapia anterior com inibidores de tirosina quinase, que pode ser >= 7 dias; os pacientes devem estar recuperados dos efeitos de qualquer cirurgia anterior, radioterapia ou terapia sistêmica
• Pacientes que estão recebendo quaisquer outros agentes em investigação ou outras terapias anticancerígenas além daquelas administradas neste estudo durante o tratamento do protocolo
• Pacientes com diabetes mellitus que necessitam de insulina para controle do diabetes
• Pacientes com história de cirrose hepática
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao linsitinibe (OSI-906)
• Embora os inibidores/indutores do citocromo P450 1A2 (CYP1A2) não sejam especificamente excluídos, os investigadores devem estar cientes de que a exposição ao linsitinibe (OSI 906) pode ser alterada pela administração concomitante desses medicamentos
• Embora os substratos do citocromo P450 2C9 (CYP2C9) não sejam especificamente excluídos, os investigadores devem estar cientes de que os níveis de drogas metabolizadas pelo CYP2C9 podem ser aumentados pela administração concomitante de linsitinibe (OSI-906); deve-se ter cuidado ao administrar substratos CYP2C9 a pacientes que estão tomando o medicamento do estudo
• O uso de inibidores potentes do CYP1A2, ciprofloxacina e fluvoxamina, é proibido; outros inibidores/indutores menos potentes do CYP1A2 não são excluídos
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Tratamento prévio com outro inibidor de quinase direcionado à via do receptor do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1R), incluindo anticorpos monoclonais direcionados ao IGF-1R
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com linsitinibe (OSI-906)

• Homens e mulheres férteis com potencial para engravidar que não empregam um método eficaz de controle de natalidade durante o estudo e por 3 meses após a última administração do medicamento do estudo em ambos os sexos; as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo (soro ou urina) nos 7 dias anteriores à administração do medicamento do estudo

  • NOTA: As mulheres com potencial para engravidar incluem mulheres na pré-menopausa e mulheres nos primeiros 2 anos após o início da menopausa
  • NOTA: Métodos eficazes de controle de natalidade incluem: estéril cirurgicamente, dispositivo de barreira (preservativo, diafragma), espiral anticoncepcional, abstinência; as pílulas anticoncepcionais orais (ACOs) sozinhas não são consideradas um método eficaz
• Pacientes conhecidos com vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis
• O uso de medicamentos com risco conhecido de causar Torsades de Pointes (TdP) é proibido dentro de 14 dias antes do início do linsitinibe (OSI-906)
• Pacientes com histórico de transplante de órgãos sólidos são inelegíveis