Linsitinib nel trattamento di pazienti con tumori stromali gastrointestinali

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un tumore stromale gastrointestinale (GIST) confermato istologicamente con genotipo confermato di tipo selvaggio in un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)
• I pazienti saranno stratificati in coorti pediatriche e adulte; i pazienti nella coorte pediatrica (età alla diagnosi =< 18 anni O diagnosi di Carney Triad o Carney-Stratakis Diad (paraganglioma, condroma polmonare) devono aver ricevuto almeno sunitinib e avere avuto progressione o intolleranza alla progressione in terapia; pazienti nella coorte di adulti (età alla diagnosi > 18 anni E nessuna diagnosi di diagnosi di Carney Triad o Carney-Stratakis Diad) ha avuto progressione o intolleranza alla terapia con imatinib come documentato dal medico curante
• Performance status: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• I pazienti devono avere una malattia misurabile definita come lesioni che possono essere misurate in 2 dimensioni mediante tecniche di imaging medico come TC o risonanza magnetica (MRI); l'ascite, il liquido pleurico e le lesioni osservate solo alla scansione PET non sono considerate misurabili
• Conta dei globuli bianchi (WBC) >= 2,0 x 10^9/L (essendo >= 14 giorni senza fattori di crescita) OPPURE
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (essendo >= 14 giorni senza fattori di crescita)
• Conta piastrinica >= 75 x 10^9/L
• Bilirubina totale = < 1,5 volte il limite superiore del normale per l'età
• Alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]/siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) =< 3 volte il limite superiore della norma (ULN) per il laboratorio di riferimento (=< 5 volte il ULN per il laboratorio di riferimento in presenza di metastasi epatiche note, aggiustate per età)
• Clearance della creatinina > 70 ml/min/1,73 m^2 O
• Creatinina sierica < 1,5 x ULN per età e sesso
• Intervallo QT corretto utilizzando la formula di Frederica (QTcF) media dell'intervallo < 450 msec al basale utilizzando la formula di Frederica (QTcF)
• Nessun farmaco concomitante che prolunga l'intervallo QT corretto (QTc).
• Nessuna malattia cardiaca significativa
• Glicemia a digiuno < 150 mg/dL al basale
• Emoglobina A1C (HbA1c) <7% allo screening
• I pazienti o il loro rappresentante legale devono essere in grado di leggere, comprendere e fornire il consenso informato scritto per partecipare alla sperimentazione
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; le donne in età fertile devono fornire un test di gravidanza negativo (siero o urina) entro 7 giorni prima della registrazione
• I pazienti con diabete mellito devono avere una malattia controllata con farmaci orali, definita come: nessuna chetoacidosi diabetica (iperglicemia, chetonuria, pH <7,3 e bicarbonato <15mEq/L) al momento dell'arruolamento o entro 30 giorni prima dell'arruolamento e; nessun cambiamento nei farmaci orali superiore al 10% entro 30 giorni prima dell'arruolamento
• Il paziente deve essere in grado di deglutire per partecipare allo studio
• Consenso informato firmato

Criteri di esclusione:

• Il tempo trascorso dalla precedente terapia deve essere >= 3 settimane ad eccezione della precedente terapia con inibitori della tirosin-chinasi che può essere >= 7 giorni; i pazienti devono essere guariti dagli effetti di qualsiasi precedente intervento chirurgico, radioterapia o terapia sistemica
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali o altre terapie antitumorali diverse da quelle somministrate in questo studio durante il trattamento del protocollo
• Pazienti con diabete mellito che richiedono insulina per il controllo del loro diabete
• Pazienti con una storia di cirrosi epatica
• I pazienti con metastasi cerebrali note devono essere esclusi da questo studio clinico
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a linsitinib (OSI-906)
• Sebbene gli inibitori/induttori del citocromo P450 1A2 (CYP1A2) non siano specificamente esclusi, i ricercatori devono essere consapevoli che l'esposizione a linsitinib (OSI 906) può essere alterata dalla somministrazione concomitante di questi farmaci
• Sebbene i substrati del citocromo P450 2C9 (CYP2C9) non siano specificamente esclusi, i ricercatori devono essere consapevoli che i livelli dei farmaci metabolizzati dal CYP2C9 possono essere aumentati dalla somministrazione concomitante di linsitinib (OSI-906); si deve usare cautela quando si somministrano substrati del CYP2C9 a pazienti che assumono il farmaco oggetto dello studio
• L'uso dei potenti inibitori del CYP1A2 ciprofloxacina e fluvoxamina è proibito; altri inibitori/induttori del CYP1A2 meno potenti non sono esclusi
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Precedente trattamento con un altro inibitore della chinasi mirato alla via del recettore del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1R), inclusi anticorpi monoclonali mirati a IGF-1R
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con linsitinib (OSI-906)

• - Uomini e donne fertili in età fertile che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio in entrambi i sessi; le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo (siero o urina) nei 7 giorni precedenti la somministrazione del farmaco in studio

  • NOTA: le donne in età fertile includono sia le donne in pre-menopausa che le donne entro i primi 2 anni dall'inizio della menopausa
  • NOTA: metodi efficaci di controllo delle nascite includono: sterilizzazione chirurgica, dispositivo di barriera (preservativo, diaframma), bobina contraccettiva, astinenza; le pillole contraccettive orali (OCP) da sole non sono considerate un metodo efficace
• I pazienti noti con positività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei
• L'uso di farmaci che presentano un rischio noto di causare torsioni di punta (TdP) è vietato nei 14 giorni precedenti l'inizio del linsitinib (OSI-906)
• I pazienti con una storia di trapianto di organi solidi non sono ammissibili