Linsitinib bij de behandeling van patiënten met gastro-intestinale stromale tumoren

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch bevestigde gastro-intestinale stromale tumor (GIST) hebben met een bevestigd wildtype genotype in een door de Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerd laboratorium
• Patiënten zullen worden gestratificeerd in pediatrische en volwassen cohorten; patiënten in het pediatrische cohort (leeftijd bij diagnose =< 18 jaar OF diagnose van Carney Triad of Carney-Stratakis Diad (paraganglioom, pulmonaal chondroom) moeten ten minste sunitinib hebben gekregen en progressie of intolerantie voor progressie tijdens therapie hebben gehad; patiënten in de volwassen cohort (leeftijd bij diagnose > 18 jaar EN geen diagnose van diagnose van Carney Triad of Carney-Stratakis Diad) hebben progressie op of intolerantie voor behandeling met imatinib gehad zoals gedocumenteerd door de behandelend arts
• Prestatiestatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als laesies die in 2 dimensies kunnen worden gemeten door medische beeldvormingstechnieken zoals CT of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI); ascites, pleuravocht en laesies die alleen op een PET-scan worden gezien, worden niet als meetbaar beschouwd
• Aantal witte bloedcellen (WBC) >= 2,0 x 10^9/L (zijnde >= 14 dagen zonder groeifactoren) OF
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (zijnde >= 14 dagen zonder groeifactoren)
• Aantal bloedplaatjes >= 75 x 10^9/L
• Totaal bilirubine =< 1,5 keer de bovengrens van normaal voor leeftijd
• Alanineaminotransferase (ALT)/aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]/serum glutaminezuuroxaloacetictransaminase [SGOT]) =< 3 x de bovengrens van normaal (ULN) voor het referentielaboratorium (=< 5 x de ULN voor het referentielaboratorium bij aanwezigheid van bekende levermetastasen, gecorrigeerd voor leeftijd)
• Creatinineklaring > 70 ml/min/1,73m^2 of
• Serumcreatinine < 1,5 x ULN per leeftijd en geslacht
• QT-interval gecorrigeerd met de Frederica-formule (QTcF) intervalgemiddelde van < 450 msec bij baseline met behulp van de Frederica-formule (QTcF)
• Geen gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die het QT-gecorrigeerde (QTc)-interval verlengen
• Geen significante hartziekte
• Nuchtere bloedglucose < 150 mg/dL bij baseline
• Hemoglobine A1C (HbA1c) < 7% bij screening
• Patiënten of hun wettelijke vertegenwoordiger moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming kunnen lezen, begrijpen en geven om aan het onderzoek deel te nemen
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de registratie een negatieve zwangerschapstest (serum of urine) overleggen
• Patiënten met diabetes mellitus zouden een gecontroleerde ziekte moeten hebben met orale medicatie, gedefinieerd als: geen diabetische ketoacidose (hyperglykemie, ketonurie, pH < 7,3 en bicarbonaat < 15 mEq/L) op het moment van inschrijving of binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving en; geen verandering in orale medicatie van meer dan 10% binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving
• De patiënt moet kunnen slikken om aan het onderzoek deel te nemen
• Ondertekende geïnformeerde toestemming

Uitsluitingscriteria:

• De tijd die is verstreken vanaf eerdere therapie moet >= 3 weken zijn, behalve voor eerdere therapie met tyrosinekinaseremmers, die >= 7 dagen kan zijn; patiënten moeten hersteld zijn van de effecten van een eerdere operatie, radiotherapie of systemische therapie
• Patiënten die tijdens de protocolbehandeling andere onderzoeksgeneesmiddelen of andere antikankertherapieën krijgen dan degene die in dit onderzoek worden toegediend
• Patiënten met diabetes mellitus die insuline nodig hebben om hun diabetes onder controle te houden
• Patiënten met een voorgeschiedenis van levercirrose
• Patiënten met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als linsitinib (OSI-906)
• Hoewel cytochroom P450 1A2 (CYP1A2)-remmers/-inductoren niet specifiek worden uitgesloten, dienen onderzoekers zich ervan bewust te zijn dat de blootstelling aan linsitinib (OSI 906) kan veranderen door de gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen.
• Hoewel cytochroom P450 2C9 (CYP2C9)-substraten niet specifiek zijn uitgesloten, dienen onderzoekers zich ervan bewust te zijn dat de niveaus van geneesmiddelen die door CYP2C9 worden gemetaboliseerd kunnen worden verhoogd door gelijktijdige toediening van linsitinib (OSI-906); voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van CYP2C9-substraten aan patiënten die het onderzoeksgeneesmiddel gebruiken
• Het gebruik van de krachtige CYP1A2-remmers ciprofloxacine en fluvoxamine is verboden; andere, minder krachtige CYP1A2-remmers/-inductoren worden niet uitgesloten
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Voorafgaande behandeling met een andere kinaseremmer gericht op de insuline-achtige groeifactor 1-receptor (IGF-1R)-route, inclusief monoklonale antilichamen gericht op IGF-1R
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie; borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met linsitinib (OSI-906)

• Vruchtbare mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen effectieve anticonceptiemethode toepassen tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel bij beide geslachten; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben (serum of urine) binnen de 7 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel

  • OPMERKING: vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn zowel vrouwen in de pre-menopauze als vrouwen binnen de eerste 2 jaar na het begin van de menopauze
  • OPMERKING: Effectieve methoden voor anticonceptie omvatten: chirurgisch steriel, barrièreapparaat (condoom, pessarium), anticonceptiespiraal, onthouding; alleen orale anticonceptiepillen (OCP's) worden niet als een effectieve methode beschouwd
• Bekende humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking
• Het gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze torsades de pointes (TdP) kunnen veroorzaken, is verboden binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van linsitinib (OSI-906).
• Patiënten met een voorgeschiedenis van solide-orgaantransplantatie komen niet in aanmerking