Linsitinib til behandling af patienter med gastrointestinale stromale tumorer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet gastrointestinal stromal tumor (GIST) med bekræftet genotype af vildtype i et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) certificeret laboratorium
• Patienter vil blive stratificeret i pædiatriske og voksne kohorter; patienter i den pædiatriske kohorte (alder ved diagnose =< 18 år ELLER diagnosticering af Carney Triad eller Carney-Stratakis Diad (paragangliom, pulmonal chondroma) skal have modtaget mindst sunitinib og have haft progression eller intolerance over for progression i behandlingen; patienter i voksen kohorte (alder ved diagnose > 18 år OG ingen diagnose af Carney Triad eller Carney-Stratakis Diad) har haft progression på eller intolerance over for imatinib-behandling som dokumenteret af behandlende læge
• Præstationsstatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Patienter skal have målbar sygdom defineret som læsioner, der kan måles i 2 dimensioner ved medicinsk billeddannelsesteknikker såsom CT eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI); ascites, pleuravæske og læsioner kun set på PET-scanning anses ikke for at kunne måles
• Antal hvide blodlegemer (WBC) >= 2,0 x 10^9/L (der er >= 14 dage fri for vækstfaktorer) ELLER
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (der er >= 14 dage fri vækstfaktorer)
• Blodpladetal >= 75 x 10^9/L
• Total bilirubin =< 1,5 gange den øvre grænse for normal for alder
• Alanin aminotransferase (ALT)/aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]/serum glutamin oxaloeddikesyre transaminase [SGOT]) =< 3 x den øvre grænse for normal (ULN) for referencelaboratoriet (=< 5 x ULN for referencelaboratoriet ved tilstedeværelse af kendt levermetastaser, justeret for alder)
• Kreatininclearance > 70 ml/min/1,73m^2 eller
• Serumkreatinin < 1,5 x ULN pr. alder og køn
• QT-interval korrigeret ved hjælp af Frederica-formlen (QTcF) intervalgennemsnit på < 450 msek ved baseline ved hjælp af Frederica-formlen (QTcF)
• Ingen samtidig medicin, der forlænger det QT-korrigerede (QTc)-interval
• Ingen væsentlig hjertesygdom
• Fastende blodsukker < 150 mg/dL ved baseline
• Hæmoglobin A1C (HbA1c) < 7 % ved screening
• Patienter eller deres juridiske repræsentant skal kunne læse, forstå og give skriftligt informeret samtykke for at deltage i forsøget
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; kvinder i den fødedygtige alder skal give en negativ graviditetstest (serum eller urin) inden for 7 dage før registrering
• Patienter med diabetes mellitus bør have kontrolleret sygdom på oral medicin, defineret som: ingen diabetisk ketoacidose (hyperglykæmi, ketonuri, pH < 7,3 og bikarbonat < 15 mEq/L) på tidspunktet for indskrivning eller inden for 30 dage før indskrivning og; ingen ændring i oral medicin mere end 10 % inden for 30 dage før tilmelding
• Patienten skal kunne synke for at deltage i undersøgelsen
• Underskrevet informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Den tid, der er forløbet fra tidligere behandling, skal være >= 3 uger bortset fra tidligere behandling med tyrosinkinasehæmmere, som kan være >= 7 dage; patienter skal komme sig fra virkningerne af enhver tidligere operation, strålebehandling eller systemisk terapi
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler eller andre anti-cancerterapier end dem, der administreres i denne undersøgelse under protokolbehandling
• Patienter med diabetes mellitus, der har behov for insulin for at kontrollere deres diabetes
• Patienter med en historie med levercirrhose
• Patienter med kendte hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som linsitinib (OSI-906)
• Mens cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) hæmmere/inducere ikke er specifikt udelukket, bør efterforskere være opmærksomme på, at linsitinib (OSI 906) eksponering kan blive ændret ved samtidig administration af disse lægemidler
• Mens cytochrom P450 2C9 (CYP2C9) substrater ikke er specifikt udelukket, bør forskere være opmærksomme på, at niveauer af lægemidler metaboliseret af CYP2C9 kan øges ved samtidig administration af linsitinib (OSI-906); Der bør udvises forsigtighed, når CYP2C9-substrater administreres til patienter, som er på studielægemiddel
• Brug af de potente CYP1A2-hæmmere ciprofloxacin og fluvoxamin er forbudt; andre mindre potente CYP1A2-hæmmere/inducere er ikke udelukket
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Tidligere behandling med en anden kinaseinhibitor rettet mod insulin-lignende vækstfaktor 1 receptor (IGF-1R) vej, inklusive monoklonale antistoffer rettet mod IGF-1R
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med linsitinib (OSI-906)

• Fertile mænd og kvinder i den fødedygtige alder, der ikke anvender en effektiv præventionsmetode gennem hele forsøget og i 3 måneder efter sidste undersøgelses lægemiddeladministration hos begge køn; kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest (serum eller urin) inden for de 7 dage før studiets lægemiddeladministration

  • BEMÆRK: Kvinder i den fødedygtige alder omfatter både præmenopausale kvinder og kvinder inden for de første 2 år efter overgangsalderens begyndelse
  • BEMÆRK: Effektive præventionsmetoder inkluderer: kirurgisk steril, barriereanordning (kondom, membran), præventionsspiral, abstinens; orale p-piller (OCP'er) alene betragtes ikke som en effektiv metode
• Kendte humane immundefektvirus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede
• Brug af lægemidler, der har en kendt risiko for at forårsage Torsades de Pointes (TdP) er forbudt inden for 14 dage før påbegyndelse af linsitinib (OSI-906)
• Patienter med en anamnese med solid organtransplantation er ikke kvalificerede