Linsitinib en el tratamiento de pacientes con tumores del estroma gastrointestinal

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un tumor del estroma gastrointestinal (GIST) confirmado histológicamente con un genotipo de tipo salvaje confirmado en un laboratorio certificado por las Enmiendas de Mejora del Laboratorio Clínico (CLIA)
• Los pacientes se estratificarán en cohortes pediátricas y de adultos; los pacientes de la cohorte pediátrica (edad en el momento del diagnóstico = < 18 años O diagnóstico de Carney Triad o Carney-Stratakis Diad (paraganglioma, condroma pulmonar) deben haber recibido al menos sunitinib y haber tenido progresión o intolerancia a la progresión con la terapia; los pacientes en la cohorte de adultos (edad en el momento del diagnóstico > 18 años Y sin diagnóstico de Carney Triad o Carney-Stratakis Diad) han tenido progresión o intolerancia a la terapia con imatinib según lo documentado por el médico tratante
• Estado funcional: Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible definida como lesiones que se pueden medir en 2 dimensiones mediante técnicas de imágenes médicas como la tomografía computarizada o la resonancia magnética nuclear (RMN); la ascitis, el líquido pleural y las lesiones que se observan solo en la tomografía por emisión de positrones no se consideran medibles
• Recuento de glóbulos blancos (WBC) >= 2.0 x 10^9/L (siendo >= 14 días sin factores de crecimiento) O
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (con >= 14 días sin factores de crecimiento)
• Recuento de plaquetas >= 75 x 10^9/L
• Bilirrubina total = < 1,5 veces el límite superior normal para la edad
• Alanina aminotransferasa (ALT)/aspartato aminotransferasa (AST) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]/transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) = < 3 x el límite superior normal (LSN) para el laboratorio de referencia (= < 5 x el ULN para el laboratorio de referencia en presencia de metástasis hepática conocida, ajustado por edad)
• Depuración de creatinina > 70 ml/min/1,73 m^2 o
• Creatinina sérica < 1,5 x ULN por edad y sexo
• Intervalo QT corregido con la fórmula de Frederica (QTcF) Promedio de intervalo de < 450 ms al inicio con la fórmula de Frederica (QTcF)
• Sin fármacos concomitantes que prolonguen el intervalo QT corregido (QTc)
• Sin enfermedad cardiaca significativa
• Glucosa en sangre en ayunas < 150 mg/dL al inicio
• Hemoglobina A1C (HbA1c) < 7 % en la selección
• Los pacientes o su representante legal deben poder leer, comprender y dar su consentimiento informado por escrito para participar en el ensayo.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; las mujeres en edad fértil deben proporcionar una prueba de embarazo negativa (suero u orina) dentro de los 7 días anteriores al registro
• Los pacientes con diabetes mellitus deben tener la enfermedad controlada con medicamentos orales, definida como: sin cetoacidosis diabética (hiperglucemia, cetonuria, pH < 7,3 y bicarbonato < 15 mEq/L) al momento de la inscripción o dentro de los 30 días anteriores a la inscripción y; ningún cambio en los medicamentos orales superior al 10 % dentro de los 30 días anteriores a la inscripción
• El paciente debe poder tragar para participar en el estudio.
• Consentimiento informado firmado

Criterio de exclusión:

• El tiempo transcurrido desde la terapia anterior debe ser >= 3 semanas excepto para la terapia previa con inhibidores de la tirosina quinasa que puede ser >= 7 días; los pacientes deben recuperarse de los efectos de cualquier cirugía previa, radioterapia o terapia sistémica
• Pacientes que estén recibiendo otros agentes en investigación u otras terapias contra el cáncer distintas de las administradas en este estudio durante el tratamiento del protocolo.
• Pacientes con diabetes mellitus que requieren insulina para el control de su diabetes
• Pacientes con antecedentes de cirrosis hepática
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben ser excluidos de este ensayo clínico.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a linsitinib (OSI-906)
• Si bien los inhibidores/inductores del citocromo P450 1A2 (CYP1A2) no están específicamente excluidos, los investigadores deben saber que la exposición a linsitinib (OSI 906) puede verse alterada por la administración concomitante de estos medicamentos.
• Si bien los sustratos del citocromo P450 2C9 (CYP2C9) no están específicamente excluidos, los investigadores deben saber que los niveles de fármacos metabolizados por CYP2C9 pueden aumentar con la administración concomitante de linsitinib (OSI-906); se debe tener precaución al administrar sustratos de CYP2C9 a pacientes que están tomando el fármaco del estudio
• Está prohibido el uso de los potentes inhibidores de CYP1A2, ciprofloxacina y fluvoxamina; no se excluyen otros inhibidores/inductores de CYP1A2 menos potentes
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Tratamiento previo con otro inhibidor de la cinasa dirigido a la vía del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1R), incluidos los anticuerpos monoclonales dirigidos al IGF-1R
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con linsitinib (OSI-906)

• Hombres y mujeres fértiles en edad fértil que no empleen un método eficaz de control de la natalidad durante todo el ensayo y durante los 3 meses posteriores a la última administración del fármaco del estudio en ambos sexos; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa (suero u orina) dentro de los 7 días anteriores a la administración del fármaco del estudio

  • NOTA: Las mujeres en edad fértil incluyen tanto mujeres premenopáusicas como mujeres dentro de los primeros 2 años del inicio de la menopausia.
  • NOTA: Los métodos efectivos de control de la natalidad incluyen: dispositivo de barrera quirúrgicamente estéril (preservativo, diafragma), bobina anticonceptiva, abstinencia; las píldoras anticonceptivas orales (ACO) por sí solas no se consideran un método eficaz
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles
• Se prohíbe el uso de medicamentos que tienen un riesgo conocido de causar Torsades de Pointes (TdP) dentro de los 14 días anteriores al inicio de linsitinib (OSI-906)
• Los pacientes con antecedentes de trasplante de órganos sólidos no son elegibles