Linsitinib v léčbě pacientů s gastrointestinálními stromálními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzený gastrointestinální stromální tumor (GIST) s potvrzeným genotypem divokého typu v laboratoři s certifikací Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA)
• Pacienti budou stratifikováni do dětských a dospělých kohort; pacienti v pediatrické kohortě (věk v době diagnózy =< 18 let NEBO diagnóza Carneyho triády nebo Carney-Stratakis Diad (paragangliom, plicní chondrom) museli dostávat alespoň sunitinib a měli progresi nebo intoleranci k progresi léčby; pacienti v kohorta dospělých (věk při diagnóze > 18 let A bez diagnózy diagnózy Carneyho triády nebo Carney-Stratakis Diad) měli progresi nebo intoleranci na léčbu imatinibem, jak dokumentoval ošetřující lékař
• Stav výkonnosti: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění definované jako léze, které lze měřit ve 2 rozměrech lékařskými zobrazovacími technikami, jako je CT nebo magnetická rezonance (MRI); ascites, pleurální tekutina a léze viditelné pouze na PET skenu nejsou považovány za měřitelné
• Počet bílých krvinek (WBC) >= 2,0 x 10^9/l (bez růstových faktorů >= 14 dní) NEBO
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (bez růstových faktorů >= 14 dní)
• Počet krevních destiček >= 75 x 10^9/l
• Celkový bilirubin = < 1,5násobek horní hranice normálu pro věk
• Alaninaminotransferáza (ALT)/aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]/sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) =< 3 x horní hranice normálu (ULN) pro referenční laboratoř (=< 5 x ULN pro referenční laboratoř v přítomnosti známé metastázy v játrech, upravená podle věku)
• Clearance kreatininu > 70 ml/min/1,73 m^2 nebo
• Sérový kreatinin < 1,5 x ULN na věk a pohlaví
• QT interval korigovaný pomocí Fredericova vzorce (QTcF) průměr intervalu < 450 ms na začátku pomocí Fredericova vzorce (QTcF)
• Žádné souběžné léky, které prodlužují QT korigovaný (QTc) interval
• Žádné významné srdeční onemocnění
• Výchozí hladina glukózy v krvi nalačno < 150 mg/dl
• Hemoglobin A1C (HbA1c) < 7 % při screeningu
• Pacienti nebo jejich zákonní zástupci musí být schopni číst, rozumět a poskytnout písemný informovaný souhlas s účastí ve studii
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence); pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; ženy ve fertilním věku musí poskytnout negativní těhotenský test (sérum nebo moč) do 7 dnů před registrací
• Pacienti s diabetes mellitus by měli mít kontrolované onemocnění na perorální medikaci, definované jako: žádná diabetická ketoacidóza (hyperglykémie, ketonurie, pH < 7,3 a bikarbonát < 15 mEq/l) v době zařazení nebo do 30 dnů před zařazením a; žádná změna perorálních léků větší než 10 % během 30 dnů před zařazením
• Aby se pacient mohl zúčastnit studie, musí být schopen polykat
• Podepsaný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Čas uplynulý od předchozí léčby musí být >= 3 týdny s výjimkou předchozí léčby inhibitorem tyrozinkinázy, která může být >= 7 dní; pacienti se musí zotavit z účinků jakéhokoli předchozího chirurgického zákroku, radioterapie nebo systémové terapie
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli jiné hodnocené látky nebo jiné protinádorové terapie jiné než ty, které jsou podávány v této studii během protokolární léčby
• Pacienti s diabetes mellitus vyžadující inzulín ke kontrole diabetu
• Pacienti s cirhózou jater v anamnéze
• Pacienti se známými mozkovými metastázami by měli být z této klinické studie vyloučeni
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako linsitinib (OSI-906)
• Zatímco inhibitory/induktory cytochromu P450 1A2 (CYP1A2) nejsou specificky vyloučeny, zkoušející by si měli být vědomi toho, že expozice linsitinibu (OSI 906) může být změněna současným podáváním těchto léků
• Zatímco substráty cytochromu P450 2C9 (CYP2C9) nejsou specificky vyloučeny, zkoušející by si měli být vědomi toho, že hladiny léků metabolizovaných CYP2C9 mohou být zvýšeny současným podáváním linsitinibu (OSI-906); při podávání substrátů CYP2C9 pacientům, kteří užívají studovaný lék, je třeba postupovat opatrně
• Použití silných inhibitorů CYP1A2 ciprofloxacinu a fluvoxaminu je zakázáno; jiné méně účinné inhibitory/induktory CYP1A2 nejsou vyloučeny
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Předchozí léčba jiným inhibitorem kinázy zacíleným na dráhu receptoru inzulínu podobného růstového faktoru 1 (IGF-1R), včetně monoklonálních protilátek zacílených na IGF-1R
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena linsitinibem (OSI-906)

• Plodní muži a ženy ve fertilním věku, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce v průběhu studie a po dobu 3 měsíců po posledním podání studijního léku u obou pohlaví; ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test (sérum nebo moč) během 7 dnů před podáním studovaného léku

  • POZNÁMKA: Ženy ve fertilním věku zahrnují jak ženy před menopauzou, tak ženy během prvních 2 let od nástupu menopauzy.
  • POZNÁMKA: Mezi účinné metody antikoncepce patří: chirurgicky sterilní, bariérové ​​zařízení (kondom, bránice), antikoncepční spirála, abstinence; samotné perorální antikoncepční pilulky (OCP) nejsou považovány za účinnou metodu
• Pacienti se známým virem lidské imunodeficience (HIV) pozitivní na kombinovanou antiretrovirovou terapii nejsou způsobilí
• Užívání léků, u kterých je známé riziko vyvolání Torsades de Pointes (TdP), je zakázáno během 14 dnů před zahájením léčby linsitinibem (OSI-906)
• Pacienti s transplantací solidních orgánů v anamnéze nejsou způsobilí