Linsitinib dans le traitement des patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir une tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) confirmée histologiquement avec un génotype confirmé de type sauvage dans un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)
• Les patients seront stratifiés en cohortes pédiatriques et adultes ; les patients de la cohorte pédiatrique (âge au diagnostic = < 18 ans OU diagnostic de Carney Triad ou Carney-Stratakis Diad (paragangliome, chondrome pulmonaire) doivent avoir reçu au moins du sunitinib et avoir présenté une progression ou une intolérance à la progression sous traitement ; les patients de la cohorte d'adultes (âge au moment du diagnostic > 18 ans ET aucun diagnostic de diagnostic de Carney Triad ou Carney-Stratakis Diad) ont eu une progression ou une intolérance au traitement par l'imatinib, comme documenté par le médecin traitant
• Statut de performance : Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable définie comme des lésions pouvant être mesurées en 2 dimensions par des techniques d'imagerie médicale telles que la tomodensitométrie ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ; l'ascite, le liquide pleural et les lésions observés uniquement à la TEP ne sont pas considérés comme mesurables
• Numération des globules blancs (WBC) >= 2,0 x 10^9/L (étant >= 14 jours sans facteurs de croissance) OU
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (étant >= 14 jours sans facteurs de croissance)
• Numération plaquettaire >= 75 x 10^9/L
• Bilirubine totale =< 1,5 fois la limite supérieure de la normale pour l'âge
• Alanine aminotransférase (ALT)/aspartate aminotransférase (AST) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]/transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) =< 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) pour le laboratoire de référence (=< 5 x la LSN pour le laboratoire de référence en présence de métastases hépatiques connues, ajustée selon l'âge)
• Clairance de la créatinine > 70 ml/min/1.73m^2 ou
• Créatinine sérique < 1,5 x LSN par âge et sexe
• Intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Frederica (QTcF) Intervalle moyen < 450 ms au départ à l'aide de la formule de Frederica (QTcF)
• Aucun médicament concomitant qui allonge l'intervalle QT corrigé (QTc)
• Pas de maladie cardiaque significative
• Glycémie à jeun < 150 mg/dL au départ
• Hémoglobine A1C (HbA1c) < 7 % au dépistage
• Les patients ou leur représentant légal doivent être capables de lire, comprendre et fournir un consentement éclairé écrit pour participer à l'essai
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les femmes en âge de procréer doivent fournir un test de grossesse négatif (sérum ou urine) dans les 7 jours précédant l'inscription
• Les patients atteints de diabète sucré doivent avoir une maladie contrôlée par des médicaments oraux, définie comme : aucune acidocétose diabétique (hyperglycémie, cétonurie, pH < 7,3 et bicarbonate < 15 mEq/L) au moment de l'inscription ou dans les 30 jours précédant l'inscription et ; aucun changement dans les médicaments oraux supérieur à 10% dans les 30 jours précédant l'inscription
• Le patient doit être capable d'avaler pour participer à l'étude
• Consentement éclairé signé

Critère d'exclusion:

• Le temps écoulé depuis le traitement précédent doit être >= 3 semaines, sauf pour un traitement antérieur par un inhibiteur de la tyrosine kinase qui peut être >= 7 jours ; les patients doivent être remis des effets de toute intervention chirurgicale, radiothérapie ou thérapie systémique antérieure
• Patients recevant d'autres agents expérimentaux ou d'autres thérapies anticancéreuses autres que celles administrées dans cette étude pendant le protocole de traitement
• Patients atteints de diabète sucré nécessitant de l'insuline pour contrôler leur diabète
• Patients ayant des antécédents de cirrhose du foie
• Les patients présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au linsitinib (OSI-906)
• Bien que les inhibiteurs/inducteurs du cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) ne soient pas spécifiquement exclus, les investigateurs doivent être conscients que l'exposition au linsitinib (OSI 906) peut être modifiée par l'administration concomitante de ces médicaments.
• Bien que les substrats du cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) ne soient pas spécifiquement exclus, les investigateurs doivent être conscients que les niveaux de médicaments métabolisés par le CYP2C9 peuvent être augmentés par l'administration concomitante de linsitinib (OSI-906) ; la prudence s'impose lors de l'administration de substrats du CYP2C9 à des patients qui prennent le médicament à l'étude
• L'utilisation des puissants inhibiteurs du CYP1A2, la ciprofloxacine et la fluvoxamine, est interdite ; d'autres inhibiteurs/inducteurs moins puissants du CYP1A2 ne sont pas exclus
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Traitement antérieur avec un autre inhibiteur de kinase ciblant la voie du récepteur du facteur de croissance 1 analogue à l'insuline (IGF-1R), y compris des anticorps monoclonaux ciblant l'IGF-1R
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude ; l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par linsitinib (OSI-906)

• Hommes et femmes fertiles en âge de procréer n'utilisant pas de méthode efficace de contraception tout au long de l'essai et pendant 3 mois après la dernière administration du médicament à l'étude chez les deux sexes ; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (sérum ou urine) dans les 7 jours précédant l'administration du médicament à l'étude

  • REMARQUE : Les femmes en âge de procréer comprennent à la fois les femmes préménopausées et les femmes dans les 2 premières années suivant le début de la ménopause
  • REMARQUE : Les méthodes efficaces de contraception comprennent : stérile chirurgicalement, dispositif de barrière (préservatif, diaphragme), stérilet contraceptif, abstinence ; les pilules contraceptives orales (OCP) seules ne sont pas considérées comme une méthode efficace
• Les patients séropositifs connus pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles
• L'utilisation de médicaments présentant un risque connu de provoquer des torsades de pointes (TdP) est interdite dans les 14 jours précédant le début du linsitinib (OSI-906)
• Les patients ayant des antécédents de greffe d'organe solide ne sont pas éligibles