Linzytynib w leczeniu pacjentów z guzami podścieliska przewodu pokarmowego

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego guza podścieliskowego przewodu pokarmowego (GIST) z potwierdzonym genotypem typu dzikiego w laboratorium certyfikowanym przez Clinical Laboratory Improvement Improvement (CLIA)
• Pacjenci zostaną podzieleni na kohorty pediatryczne i dorosłych; pacjenci w kohorcie pediatrycznej (wiek w momencie rozpoznania =< 18 lat LUB rozpoznanie Carney Triad lub Carney-Stratakis Diad (przyzwojak, chrzęstniak płuc) musieli otrzymać co najmniej sunitynib i mieć progresję w trakcie leczenia lub nietolerancję progresji w trakcie leczenia; kohorta dorosłych (wiek w chwili rozpoznania > 18 lat ORAZ bez rozpoznania Carney Triad lub Carney-Stratakis Diad) miała progresję lub nietolerancję leczenia imatynibem, co zostało udokumentowane przez lekarza prowadzącego
• Stan sprawności: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zdefiniowaną jako zmiany chorobowe, które można zmierzyć w 2 wymiarach za pomocą technik obrazowania medycznego, takich jak tomografia komputerowa lub obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI); wodobrzusze, płyn opłucnowy i zmiany widoczne tylko na skanie PET nie są uważane za mierzalne
• Liczba białych krwinek (WBC) >= 2,0 x 10^9/L (>= 14 dni bez czynników wzrostu) LUB
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (>= 14 dni bez czynników wzrostu)
• Liczba płytek krwi >= 75 x 10^9/l
• Bilirubina całkowita =< 1,5-krotność górnej granicy normy dla wieku
• Aminotransferaza alaninowa (ALT)/aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]/transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) =< 3 x górna granica normy (GGN) dla laboratorium referencyjnego (=< 5 x GGN dla laboratorium referencyjnego w obecności znanych przerzutów do wątroby, dostosowana do wieku)
• Klirens kreatyniny > 70 ml/min/1,73 m^2 Lub
• Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 x GGN dla wieku i płci
• Odstęp QT skorygowany za pomocą wzoru Frederica (QTcF) średni odstęp na początku badania < 450 ms za pomocą wzoru Frederica (QTcF)
• Żadnych jednocześnie leków wydłużających skorygowany odstęp QT (QTc).
• Brak istotnej choroby serca
• Stężenie glukozy we krwi na czczo < 150 mg/dl na początku badania
• Hemoglobina A1C (HbA1c) < 7% w badaniu przesiewowym
• Pacjenci lub ich przedstawiciel prawny muszą być w stanie przeczytać, zrozumieć i wyrazić pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; kobiety w wieku rozrodczym muszą przedstawić negatywny wynik testu ciążowego (surowica lub mocz) w ciągu 7 dni przed rejestracją
• Pacjenci z cukrzycą powinni mieć kontrolowaną chorobę za pomocą leków doustnych, zdefiniowaną jako: brak cukrzycowej kwasicy ketonowej (hiperglikemii, ketonurii, pH < 7,3 i wodorowęglanów < 15 mEq/l) w momencie włączenia do badania lub w ciągu 30 dni przed włączeniem; brak zmian w lekach doustnych większych niż 10% w ciągu 30 dni przed włączeniem
• Aby wziąć udział w badaniu, pacjent musi być w stanie przełykać
• Podpisana świadoma zgoda

Kryteria wyłączenia:

• Czas, jaki upłynął od poprzedniej terapii musi wynosić >= 3 tygodnie, z wyjątkiem wcześniejszej terapii inhibitorami kinazy tyrozynowej, która może wynosić >= 7 dni; pacjenci muszą być wyleczeni ze skutków jakiejkolwiek wcześniejszej operacji, radioterapii lub terapii ogólnoustrojowej
• Pacjenci, którzy otrzymują jakiekolwiek inne badane środki lub inne terapie przeciwnowotworowe inne niż te podawane w tym badaniu podczas leczenia zgodnego z protokołem
• Pacjenci z cukrzycą wymagający podawania insuliny w celu kontroli cukrzycy
• Pacjenci z marskością wątroby w wywiadzie
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do linsytynibu (OSI-906)
• Chociaż inhibitory/induktory cytochromu P450 1A2 (CYP1A2) nie są wyraźnie wykluczone, badacze powinni mieć świadomość, że ekspozycja na linsytynib (OSI 906) może ulec zmianie w wyniku jednoczesnego podania tych leków
• Chociaż substraty cytochromu P450 2C9 (CYP2C9) nie są wyraźnie wykluczone, badacze powinni mieć świadomość, że jednoczesne podawanie linsytynibu (OSI-906) może zwiększyć stężenie leków metabolizowanych przez CYP2C9; należy zachować ostrożność podczas podawania substratów CYP2C9 pacjentom przyjmującym badany lek
• Stosowanie silnych inhibitorów CYP1A2 cyprofloksacyny i fluwoksaminy jest zabronione; inne słabsze inhibitory/induktory CYP1A2 nie są wykluczone
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Wcześniejsze leczenie innym inhibitorem kinazy ukierunkowanym na szlak receptora insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1R), w tym przeciwciałami monoklonalnymi ukierunkowanymi na IGF-1R
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania; należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona linsytynibem (OSI-906)

• płodni mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie stosowali skutecznej metody kontroli urodzeń przez cały okres badania i przez 3 miesiące po ostatnim podaniu badanego leku u obu płci; kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (z surowicy lub moczu) w ciągu 7 dni przed podaniem badanego leku

  • UWAGA: Kobiety w wieku rozrodczym obejmują zarówno kobiety przed menopauzą, jak i kobiety w ciągu pierwszych 2 lat od wystąpienia menopauzy
  • UWAGA: Do skutecznych metod antykoncepcji należą: sterylność chirurgiczna, urządzenie barierowe (prezerwatywa, diafragma), cewka antykoncepcyjna, abstynencja; same doustne tabletki antykoncepcyjne (OCP) nie są uważane za skuteczną metodę
• Znani pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) stosujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową nie kwalifikują się
• Używanie leków, o których wiadomo, że powodują Torsades de Pointes (TdP), jest zabronione w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem podawania linsytynibu (OSI-906)
• Pacjenci z historią przeszczepu narządów miąższowych nie kwalifikują się