Dabrafenib ensamt och i kombination med trametinib före operation vid behandling av patienter med lokalt eller regionalt avancerat melanom som kan avlägsnas genom operation

Inklusionskriterier:

• Undertecknat skriftligt informerat samtycke

• Patienter med lokalt eller regionalt avancerat melanom som övervägs för resektion av lesion(erna) för lokal-regional kontroll och potentiell bot

  • Patienter med begränsad, resekterbar metastaserad sjukdom (tre eller färre lesioner) är berättigade om kirurgisk resektion anses vara det bästa terapeutiska alternativet
  • Patienter med AJCC-sjukdom i kliniskt stadium IIb-IV vid initial diagnos, eller patienter med melanom i vilket stadium som helst med framskridet lokalt eller regionalt återfall, med eller utan begränsad resekterbar metastaserad sjukdom, skulle vara berättigade

• B-RAF V-600 mutationspositiv genom ögonblicksbild molekylär analys

  • Individer med andra B-RAF V-600-mutationer än V600E är berättigade
• Mätbar sjukdom, d.v.s. uppvisar minst en mätbar lesion per svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) 1.1
• Alla tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter måste vara Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (version 4.0) =< Grad 1 vid tidpunkten för registreringen

• Adekvat baslinjeorganfunktion definierad av kriterierna nedan:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 X 10^9/L
  • Trombocytantal >= 60 X 10^9/L
  • Hemoglobin >= 9 g/dl
  • Kreatinin =< 2 mg/dl
  • Aspartataminotransferas (AST) =< 100 U/L
  • Alaninaminotransferas (ALT) =< 100 U/L
  • Alkaliskt fosfatas =< 380 U/L
  • Totalt bilirubin =< 2,0 mg/dl
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen och samtycka till att använda effektiva preventivmedel under studien och i 7 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen
• Män med en kvinnlig partner i fertil ålder måste antingen ha genomgått en vasektomi eller samtycka till att använda effektiv preventivmetod från 1 dag före administrering av den första dosen av studiebehandlingen till 7 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen

Exklusions kriterier:

• ECOG-prestandastatus > 2
• Ammande hona
• Alla allvarliga och/eller instabila redan existerande medicinska, psykiatriska störningar eller andra tillstånd som kan störa patientens säkerhet, erhållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurerna
• Alla allvarliga medicinska tillstånd som skulle göra att patienten inte kan genomgå kirurgisk resektion eller skulle begränsa den förväntade livslängden till mindre än 1 år
• Alla förbjudna mediciner
• Administrering av ett prövningsläkemedel inom 30 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, före den första dosen av studiebehandlingen
• En känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller idiosynkrasi mot läkemedel som är kemiskt relaterade till GSK-2118436 (dabrafenib) eller GSK-1120212 (trametinib) eller hjälpämne som kontraindikerar deras deltagande

• Patienter med en historia av allvarlig kardiovaskulär sjukdom enligt definitionen:

  • Symtomatiska eller okontrollerade hjärtarytmier
  • Behandlingsrefraktär hypertoni, definierad som ett systoliskt blodtryck > 160 mm Hg och/eller diastoliskt > 100 mmHg som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi.
  • Aktuell ≥ NYHA klass II kronisk hjärtsvikt
  • Anamnes på hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader före studiestart.
  • Historik av stroke eller TIA inom 6 månader före studiestart
  • QTc ≥ 480 msek
  • Hjärtklaffsjukdom ≥ grad 2.
• Patienter med en historia av interstitiell lungsjukdom eller interstitiell pneumonit
• En historia av känd infektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV).
• Historik om annan aktiv malignitet under de senaste 5 åren, eller någon malignitet med en bekräftad aktiverande RAS-mutation. Observera att prospektiv RAS-mutationstestning inte krävs, men om resultat från tidigare RAS-testning är kända måste de användas för att bedöma behörighet. Försökspersoner med en historia av fullständigt resekerad icke-melanom hudcancer är berättigade.
• En historia eller aktuella bevis/risk för retinal venocklusion (RVO) eller CSR inklusive:
• a. Närvaro av predisponerande faktorer för RVO eller CSR (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, okontrollerad hypertoni, okontrollerad diabetes mellitus eller en historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom); eller

• b. Synlig retinal patologi bedömd genom oftalmisk undersökning som anses vara en riskfaktor för RVO eller CSR såsom:

  • i. Bevis på ny koppning av optisk skiva;
  • ii. Bevis på nya synfältsdefekter på automatiserad perimetri;
  • iii. Intraokulärt tryck >21 mmHg mätt med tonografi.