Dabrafenib w monoterapii iw skojarzeniu z trametynibem przed operacją w leczeniu pacjentów z miejscowo lub regionalnie zaawansowanym czerniakiem, który można usunąć chirurgicznie

Kryteria przyjęcia:

• Podpisana pisemna świadoma zgoda

• Pacjenci z miejscowo lub regionalnie zaawansowanym czerniakiem, u których rozważa się resekcję zmiany (zmian) w celu kontroli miejscowo-regionalnej i potencjalnego wyleczenia

  • Pacjenci z ograniczoną resekcyjną chorobą przerzutową (trzy lub mniej zmian) kwalifikują się, jeśli resekcja chirurgiczna jest uważana za najlepszą opcję terapeutyczną
  • Pacjenci z chorobą w stopniu zaawansowania klinicznego AJCC IIb-IV w momencie wstępnego rozpoznania lub pacjenci z czerniakiem w jakimkolwiek stadium z zaawansowaną miejscową lub regionalną wznową, z lub bez ograniczonej resekcyjnej choroby przerzutowej, byliby kwalifikowani

• Mutacja B-RAF V-600 pozytywna na podstawie analizy molekularnej migawki

  • Kwalifikują się osoby z mutacjami B-RAF V-600 innymi niż V600E
• Mierzalna choroba, tj. co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1,1
• Wszystkie toksyczności związane z wcześniejszym leczeniem muszą spełniać kryteria Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (wersja 4.0) =< stopień 1 w momencie włączenia

• Odpowiednia wyjściowa czynność narządów określona przez poniższe kryteria:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1,5 X 10^9/l
  • Liczba płytek krwi >= 60 X 10^9/l
  • Hemoglobina >= 9 g/dl
  • Kreatynina =< 2 mg/dl
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) =< 100 j./l
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 100 j./l
  • Fosfataza alkaliczna =< 380 j./l
  • Bilirubina całkowita =< 2,0 mg/dl
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku i wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Mężczyźni, których partnerka może zajść w ciążę, muszą mieć wcześniej wazektomię lub wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji od 1 dnia przed podaniem pierwszej dawki badanego leku do 7 dni po ostatniej dawce badanego leku

Kryteria wyłączenia:

• Stan wydajności ECOG > 2
• Samica w okresie laktacji
• Jakiekolwiek poważne i/lub niestabilne wcześniej istniejące zaburzenia medyczne, psychiatryczne lub inne, które mogłyby wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania
• Każdy poważny stan chorobowy, który uniemożliwiłby pacjentowi poddanie się resekcji chirurgicznej lub ograniczyłby oczekiwaną długość życia do mniej niż 1 roku
• Wszelkie zabronione leki
• Podanie badanego leku w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, poprzedzających pierwszą dawkę badanego leku
• Znana natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości lub idiosynkrazja na leki chemicznie spokrewnione z GSK-2118436 (dabrafenib) lub GSK-1120212 (trametynib) lub na substancję pomocniczą, która jest przeciwwskazaniem do ich udziału

• Pacjenci z ciężką chorobą układu krążenia w wywiadzie, jak zdefiniowano:

  • Objawowe lub niekontrolowane zaburzenia rytmu serca
  • Nadciśnienie oporne na leczenie, definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi > 160 mm Hg i/lub rozkurczowe > 100 mm Hg, którego nie można kontrolować za pomocą leczenia przeciwnadciśnieniowego.
  • Obecna zastoinowa niewydolność serca ≥ NYHA klasy II
  • Historia zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
  • Historia udaru mózgu lub TIA w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
  • QTc ≥ 480 ms
  • Wada zastawkowa serca ≥ stopnia 2.
• Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc lub śródmiąższowym zapaleniem płuc w wywiadzie
• Historia znanego zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).
• Historia innego aktywnego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat lub jakikolwiek nowotwór złośliwy z potwierdzoną mutacją aktywującą RAS. Należy pamiętać, że prospektywne badanie mutacji RAS nie jest wymagane, jednak jeśli znane są wyniki poprzednich badań RAS, należy je wykorzystać przy ocenie kwalifikowalności. Kwalifikują się pacjenci z całkowicie wyciętym nieczerniakowym rakiem skóry w wywiadzie.
• Historia lub obecne dowody/ryzyko zakrzepu żyły siatkówki (RVO) lub CSR, w tym:
• A. Obecność czynników predysponujących do RVO lub CSR (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niekontrolowana cukrzyca lub zespoły nadmiernej lepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie); Lub

• B. Widoczna patologia siatkówki oceniana w badaniu okulistycznym, która jest uważana za czynnik ryzyka RVO lub CSR, taka jak:

  • I. Dowody na nowe bańki tarczy nerwu wzrokowego;
  • II. Dowód nowych defektów pola widzenia na zautomatyzowanej perymetrii;
  • iii. Ciśnienie wewnątrzgałkowe >21 mmHg mierzone tonograficznie.