Dabrafenib alene og i kombinasjon med trametinib før kirurgi ved behandling av pasienter med lokalt eller regionalt avansert melanom som kan fjernes ved kirurgi

Inklusjonskriterier:

• Signert skriftlig informert samtykke

• Pasienter med lokalt eller regionalt avansert melanom vurderes for reseksjon av lesjonen(e) for lokal-regional kontroll og potensiell kur

  • Pasienter med begrenset, resektabel metastatisk sykdom (tre eller færre lesjoner) er kvalifisert hvis kirurgisk reseksjon anses å være det beste terapeutiske alternativet
  • Pasienter med AJCC klinisk stadium IIb-IV sykdom ved første diagnose, eller pasienter med melanom i et hvilket som helst stadium med avansert lokalt eller regionalt residiv, med eller uten begrenset resektabel metastatisk sykdom, vil være kvalifisert

• B-RAF V-600 mutasjonspositiv ved øyeblikksbilde molekylær analyse

  • Personer med andre B-RAF V-600-mutasjoner enn V600E er kvalifisert
• Målbar sykdom, dvs. presenteres med minst én målbar lesjon per responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1
• Alle tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter må være Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versjon 4.0) =< Grade 1 ved registreringstidspunktet

• Adekvat grunnlinjeorganfunksjon definert av kriteriene nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 X 10^9/L
  • Blodplateantall >= 60 X 10^9/L
  • Hemoglobin >= 9 g/dl
  • Kreatinin =< 2 mg/dl
  • Aspartataminotransferase (AST) =< 100 U/L
  • Alaninaminotransferase (ALT) =< 100 U/L
  • Alkalisk fosfatase =< 380 U/L
  • Totalt bilirubin =< 2,0 mg/dl
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager etter første dose av studiebehandlingen og samtykke i å bruke effektiv prevensjon under studien og i 7 dager etter siste dose av studiebehandlingen
• Menn med en kvinnelig partner i fertil alder må enten ha hatt en tidligere vasektomi eller samtykke i å bruke effektiv prevensjon fra 1 dag før administrering av den første dosen av studiebehandlingen til 7 dager etter den siste dosen av studiebehandlingen

Ekskluderingskriterier:

• ECOG-ytelsesstatus > 2
• Ammende hunn
• Enhver alvorlig og/eller ustabil eksisterende medisinsk, psykiatrisk lidelse eller andre tilstander som kan forstyrre forsøkspersonens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrene
• Enhver alvorlig medisinsk tilstand som vil gjøre pasienten ute av stand til å gjennomgå kirurgisk reseksjon eller vil begrense forventet levetid til mindre enn 1 år
• Eventuelle forbudte medisiner
• Administrering av et forsøkslegemiddel innen 30 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før den første dosen av studiebehandlingen
• En kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi overfor legemidler som er kjemisk relatert til GSK-2118436 (dabrafenib) eller GSK-1120212 (trametinib) eller hjelpestoff som kontraindikerer deres deltakelse

• Pasienter med en historie med alvorlig kardiovaskulær sykdom som definert:

  • Symptomatiske eller ukontrollerte hjertearytmier
  • Behandlingsrefraktær hypertensjon, definert som et systolisk blodtrykk > 160 mm Hg og/eller diastolisk > 100 mmHg som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi.
  • Nåværende ≥ NYHA klasse II kongestiv hjertesvikt
  • Anamnese med hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før studiestart.
  • Anamnese med hjerneslag eller TIA innen 6 måneder før studiestart
  • QTc ≥ 480 msek
  • Hjerteklaffsykdom ≥ grad 2.
• Pasienter med en historie med interstitiell lungesykdom eller interstitiell pneumonitt
• En historie med kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV).
• Anamnese med en annen aktiv malignitet i løpet av de siste 5 årene, eller enhver malignitet med en bekreftet aktiverende RAS-mutasjon. Vær oppmerksom på at prospektiv RAS-mutasjonstesting ikke er nødvendig, men hvis resultater fra tidligere RAS-testing er kjent, må de brukes til å vurdere kvalifisering. Personer med en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft er kvalifisert.
• En historie eller nåværende bevis/risiko for retinal veneokklusjon (RVO) eller CSR inkludert:
• en. Tilstedeværelse av predisponerende faktorer for RVO eller CSR (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, ukontrollert hypertensjon, ukontrollert diabetes mellitus eller en historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom); eller

• b. Synlig retinal patologi som vurderes ved oftalmisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for RVO eller CSR som:

  • Jeg. Bevis på ny optisk plate-cupping;
  • ii. Bevis på nye synsfeltdefekter på automatisert perimetri;
  • iii. Intraokulært trykk >21 mmHg målt ved tonografi.