Dabrafenibe sozinho e em combinação com trametinibe antes da cirurgia no tratamento de pacientes com melanoma local ou regionalmente avançado que pode ser removido por cirurgia

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito assinado

• Pacientes com melanoma localmente ou regionalmente avançado sendo considerados para ressecção da(s) lesão(ões) para controle local-regional e possível cura

  • Pacientes com doença metastática limitada e ressecável (três ou menos lesões) são elegíveis se a ressecção cirúrgica for considerada a melhor opção terapêutica
  • Pacientes com doença de estágio clínico IIb-IV AJCC no diagnóstico inicial, ou pacientes com melanoma de qualquer estágio com recorrência local ou regional avançada, com ou sem doença metastática ressecável limitada, seriam elegíveis

• Mutação B-RAF V-600 positiva por análise molecular instantânea

  • Indivíduos com mutações B-RAF V-600 diferentes de V600E são elegíveis
• Doença mensurável, ou seja, apresentando pelo menos uma lesão mensurável por Critério de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Todas as toxicidades relacionadas ao tratamento anterior devem ser Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) (Versão 4.0) =< Grau 1 no momento da inscrição

• Função de órgão basal adequada definida pelos critérios abaixo:

  • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) >= 1,5 X 10^9/L
  • Contagem de plaquetas >= 60 X 10^9/L
  • Hemoglobina >= 9 g/dl
  • Creatinina = < 2 mg/dl
  • Aspartato aminotransferase (AST) =< 100 U/L
  • Alanina aminotransferase (ALT) =< 100 U/L
  • Fosfatase Alcalina =< 380 U/L
  • Bilirrubina total = < 2,0 mg/dl
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias após a primeira dose do tratamento do estudo e concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o estudo e por 7 dias após a última dose do tratamento do estudo
• Homens com uma parceira em idade fértil devem ter feito vasectomia anterior ou concordar em usar métodos contraceptivos eficazes desde 1 dia antes da administração da primeira dose do tratamento do estudo até 7 dias após a última dose do tratamento do estudo

Critério de exclusão:

• Status de Desempenho ECOG > 2
• fêmea lactante
• Qualquer distúrbio médico, psiquiátrico pré-existente sério e/ou instável ou outras condições que possam interferir na segurança do sujeito, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo
• Qualquer condição médica grave que torne o paciente incapaz de se submeter à ressecção cirúrgica ou limite a expectativa de vida a menos de 1 ano
• Qualquer medicamento proibido
• Administração de um medicamento experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Uma reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a drogas quimicamente relacionadas a GSK-2118436 (dabrafenibe) ou GSK-1120212 (trametinibe) ou excipiente que contraindica sua participação

• Pacientes com histórico de doença cardiovascular grave, conforme definido:

  • Arritmias cardíacas sintomáticas ou não controladas
  • Hipertensão refratária ao tratamento, definida como pressão arterial sistólica > 160 mm Hg e/ou diastólica > 100 mmHg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva.
  • Insuficiência cardíaca congestiva atual ≥ Classe II da NYHA
  • História de infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses antes da entrada no estudo.
  • Histórico de acidente vascular cerebral ou AIT nos 6 meses anteriores à entrada no estudo
  • QTc ≥ 480 mseg
  • Doença valvular cardíaca ≥ grau 2.
• Pacientes com história de doença pulmonar intersticial ou pneumonite intersticial
• Uma história de infecção conhecida pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), pelo Vírus da Hepatite B (HBV) ou pelo Vírus da Hepatite C (HCV).
• História de outra malignidade ativa nos últimos 5 anos, ou qualquer malignidade com uma mutação RAS ativadora confirmada. Observe que o teste prospectivo de mutação RAS não é necessário; no entanto, se os resultados de testes RAS anteriores forem conhecidos, eles devem ser usados ​​para avaliar a elegibilidade. Indivíduos com histórico de câncer de pele não melanoma completamente ressecado são elegíveis.
• Uma história ou evidência atual/risco de oclusão da veia retiniana (RVO) ou CSR, incluindo:
• a. Presença de fatores predisponentes para RVO ou CSR (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, hipertensão não controlada, diabetes mellitus não controlada ou história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade); ou

• b. Patologia retiniana visível avaliada por exame oftalmológico que é considerada um fator de risco para RVO ou CSR, como:

  • eu. Evidência de novas escavações do disco óptico;
  • ii. Evidência de novos defeitos de campo visual em campimetria automatizada;
  • iii. Pressão intraocular >21 mmHg medida por tonografia.