Dabrafenib samotný a v kombinaci s trametinibem před operací při léčbě pacientů s lokálně nebo regionálně pokročilým melanomem, který lze odstranit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný písemný informovaný souhlas

• Pacienti s lokálně nebo regionálně pokročilým melanomem, u kterých se zvažuje resekce léze (lézí) pro lokálně-regionální kontrolu a potenciální vyléčení

  • Pacienti s omezeným, resekabilním metastatickým onemocněním (tři nebo méně lézí) jsou způsobilí, pokud je chirurgická resekce považována za nejlepší terapeutickou možnost
  • Vhodné by byli pacienti s onemocněním AJCC klinického stadia IIb-IV při počáteční diagnóze nebo pacienti s melanomem jakéhokoli stadia s pokročilou lokální nebo regionální recidivou, s omezeným resekabilním metastatickým onemocněním nebo bez něj

• Mutace B-RAF V-600 pozitivní podle momentální molekulární analýzy

  • Jedinci s mutacemi B-RAF V-600 jinými než V600E jsou způsobilí
• Měřitelné onemocnění, tj. projevující se alespoň jednou měřitelnou lézí na kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1
• Všechny toxicity související s předchozí léčbou musí splňovat Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) (verze 4.0) =< stupeň 1 v době zápisu

• Přiměřená základní funkce orgánů definovaná níže uvedenými kritérii:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
  • Počet krevních destiček >= 60 X 10^9/L
  • Hemoglobin >= 9 g/dl
  • Kreatinin =< 2 mg/dl
  • Aspartátaminotransferáza (AST) =< 100 U/L
  • Alaninaminotransferáza (ALT) =< 100 U/L
  • Alkalická fosfatáza =< 380 U/L
  • Celkový bilirubin =< 2,0 mg/dl
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů od první dávky studované léčby a musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během studie a po dobu 7 dnů po poslední dávce studované léčby
• Muži s partnerkou ve fertilním věku musí mít buď předchozí vazektomii, nebo souhlasit s používáním účinné antikoncepce od 1 dne před podáním první dávky studované léčby do 7 dnů po poslední dávce studované léčby

Kritéria vyloučení:

• Stav výkonu ECOG > 2
• Kojící samice
• Jakékoli vážné a/nebo nestabilní již existující zdravotní, psychiatrické poruchy nebo jiné stavy, které by mohly narušovat bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie
• Jakýkoli závažný zdravotní stav, který by znemožnil pacientovi podstoupit chirurgickou resekci nebo by omezil očekávanou délku života na méně než 1 rok
• Jakékoli zakázané léky
• Podávání hodnoceného léku během 30 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před první dávkou studijní léčby
• Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky příbuzné s GSK-2118436 (dabrafenib) nebo GSK-1120212 (trametinib) nebo pomocnou látkou, která kontraindikuje jejich účast

• Pacienti s anamnézou závažného kardiovaskulárního onemocnění, jak je definováno:

  • Symptomatické nebo nekontrolované srdeční arytmie
  • Léčba refrakterní hypertenze, definovaná jako systolický krevní tlak > 160 mm Hg a/nebo diastolický > 100 mm Hg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou.
  • Současné městnavé srdeční selhání ≥ NYHA třídy II
  • Anamnéza infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris během 6 měsíců před vstupem do studie.
  • Anamnéza cévní mozkové příhody nebo TIA během 6 měsíců před vstupem do studie
  • QTc ≥ 480 ms
  • Choroba srdečních chlopní ≥ 2. stupně.
• Pacienti s intersticiální plicní chorobou nebo intersticiální pneumonitidou v anamnéze
• Anamnéza známé infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV).
• Anamnéza jiné aktivní malignity během posledních 5 let nebo jakékoli malignity s potvrzenou aktivační mutací RAS. Upozorňujeme, že prospektivní testování mutace RAS není vyžadováno, pokud jsou však známy výsledky předchozího testování RAS, musí být použity při hodnocení způsobilosti. Subjekty s anamnézou kompletně resekované nemelanomové rakoviny kůže jsou způsobilé.
• Historie nebo současný důkaz/riziko okluze retinální žíly (RVO) nebo CSR včetně:
• A. Přítomnost predisponujících faktorů k RVO nebo CSR (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, nekontrolovaná hypertenze, nekontrolovaný diabetes mellitus nebo anamnéza hyperviskozity nebo hyperkoagulačních syndromů); nebo

• b. Viditelná patologie sítnice hodnocená oftalmickým vyšetřením, která je považována za rizikový faktor pro RVO nebo CSR, jako jsou:

  • i. Důkaz o novém baňkování optického disku;
  • ii. Průkaz nových defektů zorného pole na automatizované perimetrii;
  • iii. Nitrooční tlak >21 mmHg měřený tonografií.