Dabrafenib solo y en combinación con trametinib antes de la cirugía en el tratamiento de pacientes con melanoma avanzado local o regional que se puede extirpar mediante cirugía

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito firmado

• Pacientes con melanoma local o regionalmente avanzado que se considere para la resección de la(s) lesión(es) para el control local-regional y posible cura

  • Los pacientes con enfermedad metastásica resecable limitada (tres o menos lesiones) son elegibles si se considera que la resección quirúrgica es la mejor opción terapéutica
  • Serían elegibles los pacientes con enfermedad en estadio clínico IIb-IV del AJCC en el momento del diagnóstico inicial, o pacientes con melanoma de cualquier estadio con recurrencia local o regional avanzada, con o sin enfermedad metastásica resecable limitada.

• B-RAF V-600 mutación positiva por análisis molecular instantáneo

  • Las personas con mutaciones B-RAF V-600 que no sean V600E son elegibles
• Enfermedad medible, es decir, que presenta al menos una lesión medible según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1
• Todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo deben ser Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) (Versión 4.0) = < Grado 1 en el momento de la inscripción

• Función básica adecuada de los órganos definida por los siguientes criterios:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1,5 X 10^9/L
  • Recuento de plaquetas >= 60 X 10^9/L
  • Hemoglobina >= 9 g/dl
  • Creatinina =< 2 mg/dl
  • Aspartato aminotransferasa (AST) =< 100 U/L
  • Alanina aminotransferasa (ALT) =< 100 U/L
  • Fosfatasa Alcalina =< 380 U/L
  • Bilirrubina total =< 2,0 mg/dl
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante los 7 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
• Los hombres con una pareja femenina en edad fértil deben haberse sometido a una vasectomía previa o aceptar usar un método anticonceptivo eficaz desde 1 día antes de la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 7 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

• Estado de rendimiento ECOG > 2
• hembra lactante
• Cualquier trastorno médico, psiquiátrico preexistente grave y/o inestable u otras condiciones que puedan interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• Cualquier afección médica grave que impida que el paciente se someta a una resección quirúrgica o que limite la esperanza de vida a menos de 1 año
• Cualquier medicamento prohibido
• Administración de un fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
• Una reacción de hipersensibilidad inmediata o tardía conocida o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con GSK-2118436 (dabrafenib) o GSK-1120212 (trametinib) o excipiente que contraindica su participación

• Pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular grave según se define:

  • Arritmias cardíacas sintomáticas o no controladas
  • Hipertensión refractaria al tratamiento, definida como una presión arterial sistólica > 160 mm Hg y/o diastólica > 100 mm Hg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva.
  • Insuficiencia cardíaca congestiva actual ≥ clase II de la NYHA
  • Antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
  • Antecedentes de accidente cerebrovascular o AIT en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
  • QTc ≥ 480 ms
  • Valvulopatía cardíaca ≥ grado 2.
• Pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis intersticial
• Antecedentes de infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC).
• Antecedentes de otra neoplasia maligna activa en los últimos 5 años, o cualquier neoplasia maligna con una mutación RAS activadora confirmada. Tenga en cuenta que no se requieren pruebas de mutación prospectivas de RAS; sin embargo, si se conocen los resultados de las pruebas de RAS anteriores, deben usarse para evaluar la elegibilidad. Los sujetos con antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado son elegibles.
• Un historial o evidencia actual/riesgo de oclusión de la vena retiniana (OVR) o CSR que incluye:
• a. Presencia de factores predisponentes a OVR o CSR (p. ej., glaucoma o hipertensión ocular no controlada, hipertensión no controlada, diabetes mellitus no controlada o antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad); o

• b. Patología retiniana visible evaluada mediante examen oftálmico que se considera un factor de riesgo para OVR o CSR, como:

  • i. Evidencia de nuevas ventosas en el disco óptico;
  • ii. Evidencia de nuevos defectos del campo visual en perimetría automatizada;
  • iii. Presión intraocular >21 mmHg medida por tonografía.