Dabrafenib alleen en in combinatie met trametinib vóór een operatie bij de behandeling van patiënten met een lokaal of regionaal gevorderd melanoom dat operatief kan worden verwijderd

Inclusiecriteria:

• Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming

• Patiënten met lokaal of regionaal gevorderd melanoom die in aanmerking komen voor resectie van de laesie(s) voor lokaal-regionale controle en mogelijke genezing

  • Patiënten met beperkte, reseceerbare metastatische ziekte (drie of minder laesies) komen in aanmerking als chirurgische resectie wordt beschouwd als de beste therapeutische optie
  • Patiënten met AJCC klinische stadium IIb-IV ziekte bij de initiële diagnose, of patiënten met melanoom in elk stadium met gevorderd lokaal of regionaal recidief, met of zonder beperkte resectabele metastatische ziekte, zouden in aanmerking komen

• B-RAF V-600-mutatie positief door snapshot moleculaire analyse

  • Personen met andere B-RAF V-600-mutaties dan V600E komen in aanmerking
• Meetbare ziekte, d.w.z. zich presenterend met ten minste één meetbare laesie per Response Evaluation Criteria in Solid tumors (RECIST) 1.1
• Alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten moeten Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versie 4.0) zijn =< Graad 1 op het moment van inschrijving

• Adequate basislijn orgaanfunctie gedefinieerd door de onderstaande criteria:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 X 10^9/L
  • Aantal bloedplaatjes >= 60 X 10^9/L
  • Hemoglobine >= 9 g/dl
  • Creatinine =< 2 mg/dl
  • Aspartaataminotransferase (AST) =< 100 U/L
  • Alanine-aminotransferase (ALT) =< 100 U/L
  • Alkalische fosfatase =< 380 U/L
  • Totaal bilirubine =< 2,0 mg/dl
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 14 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de studie en gedurende 7 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Mannen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een eerdere vasectomie hebben ondergaan of ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf 1 dag vóór toediening van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling tot 7 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling

Uitsluitingscriteria:

• ECOG-prestatiestatus > 2
• Zogende vrouw
• Elke ernstige en/of onstabiele reeds bestaande medische, psychiatrische stoornis of andere aandoening die de veiligheid van de proefpersoon, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of het naleven van de onderzoeksprocedures zou kunnen verstoren
• Elke ernstige medische aandoening waardoor de patiënt geen chirurgische resectie kan ondergaan of waardoor de levensverwachting wordt beperkt tot minder dan 1 jaar
• Alle verboden medicijnen
• Toediening van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Een bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan GSK-2118436 (dabrafenib) of GSK-1120212 (trametinib) of hulpstof die hun deelname contra-indiceert

• Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige cardiovasculaire aandoeningen zoals gedefinieerd:

  • Symptomatische of ongecontroleerde hartritmestoornissen
  • Behandeling refractaire hypertensie, gedefinieerd als een systolische bloeddruk > 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensiva.
  • Huidig ​​≥ NYHA klasse II congestief hartfalen
  • Voorgeschiedenis van myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie.
  • Geschiedenis van een beroerte of TIA binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie
  • QTc ≥ 480 msec
  • Hartklepaandoening ≥ graad 2.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of interstitiële pneumonitis
• Een voorgeschiedenis van een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV).
• Geschiedenis van een andere actieve maligniteit in de afgelopen 5 jaar, of een maligniteit met een bevestigde activerende RAS-mutatie. Houd er rekening mee dat prospectieve RAS-mutatietesten niet vereist zijn, maar als de resultaten van eerdere RAS-testen bekend zijn, moeten deze worden gebruikt om te beoordelen of u in aanmerking komt. Onderwerpen met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanoom huidkanker komen in aanmerking.
• Een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs/risico van retinale veneuze occlusie (RVO) of CSR, waaronder:
• A. Aanwezigheid van predisponerende factoren voor RVO of CSR (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde diabetes mellitus of een voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen); of

• B. Zichtbare netvliespathologie zoals beoordeeld door oogheelkundig onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO of CSR, zoals:

  • i. Bewijs van nieuwe cupping van optische schijven;
  • ii. Bewijs van nieuwe gezichtsvelddefecten op geautomatiseerde perimetrie;
  • iii. Intraoculaire druk >21 mmHg zoals gemeten door tonografie.