Dabrafenib allein und in Kombination mit Trametinib vor der Operation bei der Behandlung von Patienten mit lokal oder regional fortgeschrittenem Melanom, das durch eine Operation entfernt werden kann

Einschlusskriterien:

• Unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung

• Patienten mit lokal oder regional fortgeschrittenem Melanom, bei denen eine Resektion der Läsion(en) zur lokal-regionalen Kontrolle und möglichen Heilung in Betracht gezogen wird

  • Patienten mit begrenzter, resektabler Metastasierung (drei oder weniger Läsionen) kommen in Frage, wenn eine chirurgische Resektion als beste Therapieoption angesehen wird
  • Patienten mit AJCC-Krankheit im klinischen Stadium IIb-IV bei der Erstdiagnose oder Patienten mit Melanomen jeglichen Stadiums mit fortgeschrittenem lokalem oder regionalem Rezidiv, mit oder ohne begrenzt resektabler Metastasierung, wären förderfähig

• B-RAF V-600-Mutation positiv durch Snapshot-Molekularanalyse

  • Teilnahmeberechtigt sind Personen mit anderen B-RAF V-600-Mutationen als V600E
• Messbare Krankheit, d. h. mit mindestens einer messbaren Läsion gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• Alle mit der vorherigen Behandlung verbundenen Toxizitäten müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (Version 4.0) =< Grad 1 entsprechen

• Angemessene Grundfunktion der Organe, definiert durch die folgenden Kriterien:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
  • Thrombozytenzahl >= 60 x 10^9/l
  • Hämoglobin >= 9 g/dl
  • Kreatinin =< 2 mg/dl
  • Aspartataminotransferase (AST) =< 100 U/L
  • Alaninaminotransferase (ALT) =< 100 U/L
  • Alkalische Phosphatase =< 380 U/L
  • Gesamtbilirubin =< 2,0 mg/dl
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen Serumschwangerschaftstest haben und sich damit einverstanden erklären, während der Studie und für 7 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden
• Männer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen sich entweder einer vorherigen Vasektomie unterzogen haben oder einer wirksamen Empfängnisverhütung zustimmen, und zwar ab einem Tag vor der Verabreichung der ersten Dosis der Studienbehandlung bis 7 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung

Ausschlusskriterien:

• ECOG-Leistungsstatus > 2
• Stillende Frau
• Alle schwerwiegenden und/oder instabilen vorbestehenden medizinischen, psychiatrischen Störungen oder anderen Erkrankungen, die die Sicherheit des Probanden, die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung oder die Einhaltung der Studienabläufe beeinträchtigen könnten
• Jeder schwerwiegende medizinische Zustand, der dazu führen würde, dass der Patient nicht in der Lage wäre, sich einer chirurgischen Resektion zu unterziehen, oder die Lebenserwartung auf weniger als ein Jahr beschränken würde
• Alle verbotenen Medikamente
• Verabreichung eines Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Eigenart gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit GSK-2118436 (Dabrafenib) oder GSK-1120212 (Trametinib) verwandt sind, oder einem Hilfsstoff, der deren Teilnahme kontraindiziert

• Patienten mit einer Vorgeschichte schwerer Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie folgt:

  • Symptomatische oder unkontrollierte Herzrhythmusstörungen
  • Behandlungsrefraktäre Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck > 160 mm Hg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg, der durch eine blutdrucksenkende Therapie nicht kontrolliert werden kann.
  • Aktuelle Herzinsuffizienz ≥ NYHA-Klasse II
  • Vorgeschichte eines Myokardinfarkts oder einer instabilen Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn.
  • Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer TIA innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn
  • QTc ≥ 480 ms
  • Herzklappenerkrankung ≥ Grad 2.
• Patienten mit einer interstitiellen Lungenerkrankung oder interstitiellen Pneumonitis in der Vorgeschichte
• Eine Vorgeschichte bekannter Infektionen mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV).
• Vorgeschichte eines anderen aktiven Malignoms innerhalb der letzten 5 Jahre oder eines Malignoms mit einer bestätigten aktivierenden RAS-Mutation. Bitte beachten Sie, dass ein prospektiver RAS-Mutationstest nicht erforderlich ist. Wenn jedoch Ergebnisse früherer RAS-Tests bekannt sind, müssen diese zur Beurteilung der Eignung herangezogen werden. Teilnahmeberechtigt sind Personen mit einer Vorgeschichte von vollständig reseziertem, nicht-melanozytärem Hautkrebs.
• Eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise/Risiko eines Netzhautvenenverschlusses (RVO) oder CSR, einschließlich:
• A. Vorhandensein prädisponierender Faktoren für RVO oder CSR (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder okuläre Hypertonie, unkontrollierte Hypertonie, unkontrollierter Diabetes mellitus oder eine Vorgeschichte von Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndromen); oder

• B. Sichtbare Netzhautpathologie, wie durch eine augenärztliche Untersuchung beurteilt, die als Risikofaktor für RVO oder CSR gilt, wie zum Beispiel:

  • ich. Hinweise auf eine neue Schröpfung des Sehnervenkopfes;
  • ii. Hinweise auf neue Gesichtsfelddefekte bei automatisierter Perimetrie;
  • iii. Augeninnendruck >21 mmHg, gemessen durch Tonographie.