Dabrafenib da solo e in combinazione con trametinib prima dell'intervento chirurgico nel trattamento di pazienti con melanoma avanzato a livello locale o regionale che può essere rimosso chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto firmato

• Pazienti con melanoma localmente o regionale avanzato preso in considerazione per la resezione della(e) lesione(i) per il controllo locale-regionale e potenziale cura

  • I pazienti con malattia metastatica resecabile limitata (tre o meno lesioni) sono ammissibili se la resezione chirurgica è considerata la migliore opzione terapeutica
  • Pazienti con malattia AJCC in stadio clinico IIb-IV alla diagnosi iniziale o pazienti con melanoma di qualsiasi stadio con recidiva locale o regionale avanzata, con o senza malattia metastatica resecabile limitata, sarebbero ammissibili

• Mutazione B-RAF V-600 positiva all'analisi molecolare istantanea

  • Sono ammissibili gli individui con mutazioni B-RAF V-600 diverse da V600E
• Malattia misurabile, cioè che presenta almeno una lesione misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1,1
• Tutte le tossicità correlate al trattamento precedente devono essere conformi ai criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) (versione 4.0) = < Grado 1 al momento dell'arruolamento

• Adeguata funzione d'organo al basale definita dai seguenti criteri:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 X 10^9/L
  • Conta piastrinica >= 60 X 10^9/L
  • Emoglobina >= 9 g/dl
  • Creatinina =< 2 mg/dl
  • Aspartato aminotransferasi (AST) =< 100 U/L
  • Alanina aminotransferasi (ALT) =< 100 U/L
  • Fosfatasi alcalina =< 380 U/L
  • Bilirubina totale =< 2,0 mg/dl
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni dalla prima dose del trattamento in studio e accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e per 7 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio
• Gli uomini con una partner di sesso femminile in età fertile devono aver subito una precedente vasectomia o accettare di utilizzare una contraccezione efficace da 1 giorno prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio fino a 7 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio

Criteri di esclusione:

• Stato delle prestazioni ECOG > 2
• Femmina in allattamento
• Qualsiasi disturbo medico, psichiatrico preesistente grave e/o instabile o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio
• Qualsiasi grave condizione medica che renderebbe il paziente incapace di sottoporsi a resezione chirurgica o limiterebbe l'aspettativa di vita a meno di 1 anno
• Qualsiasi farmaco proibito
• Somministrazione di un farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della prima dose del trattamento in studio
• Una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati a GSK-2118436 (dabrafenib) o GSK-1120212 (trametinib) o eccipiente che controindica la loro partecipazione

• Pazienti con una storia di grave malattia cardiovascolare come definita:

  • Aritmie cardiache sintomatiche o non controllate
  • Ipertensione refrattaria al trattamento, definita come una pressione arteriosa sistolica > 160 mm Hg e/o diastolica > 100 mmHg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva.
  • Insufficienza cardiaca congestizia in corso ≥ NYHA Classe II
  • - Storia di infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio.
  • Storia di ictus o TIA entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio
  • QTc ≥ 480 ms
  • Malattia valvolare cardiaca ≥ grado 2.
• Pazienti con una storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite interstiziale
• Una storia di infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV).
• Storia di un altro tumore maligno attivo negli ultimi 5 anni o qualsiasi tumore maligno con una mutazione RAS attivante confermata. Si prega di notare che il test prospettico di mutazione RAS non è richiesto, tuttavia, se i risultati di precedenti test RAS sono noti, devono essere utilizzati per valutare l'idoneità. Sono ammissibili i soggetti con una storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato.
• Una storia o evidenza attuale/rischio di occlusione della vena retinica (RVO) o CSR tra cui:
• UN. Presenza di fattori predisponenti a RVO o CSR (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, ipertensione non controllata, diabete mellito non controllato o anamnesi di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità); O

• B. Patologia retinica visibile valutata mediante esame oftalmologico che è considerato un fattore di rischio per RVO o CSR come:

  • io. Evidenza di una nuova coppettazione del disco ottico;
  • ii. Evidenza di nuovi difetti del campo visivo sulla perimetria automatizzata;
  • iii. Pressione intraoculare >21 mmHg misurata mediante tonografia.