Inducerade tolerogena dendritiska celler som modulatorer av allergisk astma (MGH-002)
Trots framsteg inom medicinering fortsätter allergiska sjukdomar, inklusive allergisk astma, att öka i prevalens. Av denna anledning finns det ett behov av en bättre förståelse av mekanismerna för allergiska sjukdomar och nya insikter om att modulera allergisk inflammation. Utredarna antar att mycket återstår att lära sig om beteendet hos T-effektor- och T-regulatoriska celler vid allergisk sjukdom. Vidare antar utredarna att nya mekanismer för allergisk tolerans kan existera, och förtydligande av dessa mekanismer kan ge insikter i nya terapeutiska strategier för att kontrollera allergiska sjukdomar. Utredarna kommer att undersöka kapaciteten för induktion av T-celltolerans hos allergiska patienter med en ny typ av immuntolererande dendritiska celler (it-DC). Utredarna kommer att bedöma om in vitro-genererade it-DCs har kapacitet att inducera antigenspecifika T-reglerande celler och undertrycka allergenspecifik T-effektorcellsfunktion in vitro.
Standardiserade kattallergenextrakt och dammkvalsterallergener kommer att användas för att generera förändringar i luftvägarna som uppstår under exponering för allergen. För denna undersökning kommer administreringsvägen att vara topisk applicering av det titrerade allergenet till ett bronkoskopiskt isolerat subsegment av en lob av en lunga. Dosen av biologiskt läkemedel kommer att bestämmas från tidigare hud-prick-test.
Studieöversikt
Status
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Detta är en enkelcenter, öppen, kontrollerad mekanistisk studie före och efter allergeninstillation som använder varje individ som sin egen kontroll. Tillförlitligheten av studiemätningar av uttryck åstadkoms genom att jämföra upprepade mätningar. Ytterligare kontroller tillhandahålls genom att mäta uttrycket av markörer som är kända för att ha stabilt uttryck, inklusive cellstrukturella proteiner och kemokinmarkörer som utredarna vet är inducerade i detta experimentella paradigm från våra tidigare studier. Detta är en undersökningsstudie. Försökspersonerna kommer att få en undersökningsprodukt, antingen standardiserat kattallergenextrakt eller standardiserat dammkvalsterallergen (Dermatophagoides farinae eller D. pteronyssinus). Ingen patient kommer att ges placebo. Det finns 2 kohorter, allergiska astmatiker (AA) och friska kontroller (HC). De huvudsakliga jämförelserna kommer att vara mätning av primära och sekundära utfallsmått i: (1) spädningsmedel kontra allergenutmanade segment av lungan hos varje astmatisk individ och (2) jämförelse av dessa svar hos allergiska astmatiker (AA) och friska kontroller (HC) .
Utredarna kommer att registrera 20 AA-ämnen (10 i spår 1 & 10 i spår 2) och 10 HC-ämnen (spår 1). Det blir ingen randomisering. Valet av allergen kommer att bestämmas genom allergisk hudtestning. När en patient är allergisk mot både katt och dammkvalster kommer en att väljas ut med ett mål att ha ett representativt urval av katt- och dammkvalsterutmaningar i varje kohort. De 10 allergiska astmatiska (AA)-personerna och HC-personerna i spår 1 kommer att genomgå preliminära screeningtest och tillhandahålla 200 ml blod för DC- och T-cellstudier vid ett tillfälle. Spår 1 försökspersoner kommer inte att genomgå bronkoskopi, bronkoalveolär sköljning eller segmentell allergenutmaning. De 10 allergiska astmatiska (AA) försökspersonerna i spår 2 kommer att genomgå SAC med antingen standardiserat katt- eller kvalsterallergen. Dessa försökspersoner kommer också att donera 200 ml blod vid två tillfällen åtskilda med minst 4 veckor och högst 12 veckor.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02114
- Massachusetts General Hospital
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
Personer med allergisk astma (AA-personer):
- Alla försökspersoner kommer att ha ett baseline FEV1 som inte är mindre än 75 % av det förväntade värdet efter administrering av bronkodilator.
- Alla försökspersoner kommer att ha både en klinisk historia av allergiska symtom mot katt- eller dammkvalsterallergen och ett positivt allergenpricktest (3 mm diameter större än spädningsvätskans kontroll)
- Livslång frånvaro av cigarettrökning (livstid totalt < 5 pack-år och ingen på 5 år).
- Vill och kan ge informerat samtycke.
- Uttryckte önskan att delta i en intervju med huvudutredaren.
- Ålder mellan 18 och 50 år.
- En metakolin PC20 < 16 mg/ml.
- Astma av svårighetsgrad definierad som: kräver högst terapi i steg 3 (NHLBI Guidelines, 2007), välkontrollerad och har en validerad astmakontrolltest (ACT)-poäng på > 19 under en månad före screeningbesöket och kan tolerera ett 2 veckors uppehåll av inhalerade kortikosteroider före besök 2.
Friska kontrollämnen (HC-ämnen):
Normala kontrollpersoner kommer att vara individer som har god allmän hälsa, ålder och kön matchade med astmatiska gruppen, åldern 18 - 50 och icke-allergiska, dvs helt negativa på panelen av stickhudtest utan historia av allergisk rinit eller astma, utan historia av allergiska symtom orsakade av exponering för katter eller dammkvalsterallergen, livslånga icke-rökare av cigaretter (definierad som en total livslängd på mindre än 5 pack-år och ingen på 5 år), normal spirometri (dvs. FEV1 och FVC på minst 90 % av förväntat) och med en metakolin PC20 på > 16 mg/ml.
Exklusions kriterier:
Personer med allergisk astma (AA-personer):
- Kvinnor i fertil ålder som är gravida (baserat på urin beta-HCG-tester), är sexuellt aktiva och inte använder preventivmedel, försöker bli gravida eller som ammar.
- Förekomst av spontan astmatisk episod eller kliniska tecken på övre luftvägsinfektion under de senaste 6 veckorna.
- Deltagande i en forskningsstudie som involverar ett läkemedel eller biologiskt läkemedel under de 30 dagarna före studien.
- Intolerans mot albuterol, atropin, lidokain, fentanyl eller midazolam.
- Antihistaminer inom 7 dagar efter screeningbesöket.
- Förekomst av diabetes mellitus, kongestiv hjärtsvikt, ventrikulär arytmi, historia av en cerebrovaskulär olycka, njursvikt, anamnes på anafylaxi eller cirros.
- Användning av systemiska steroider, ökad användning av inhalationssteroider, betablockerare och MAO-hämmare eller besök för en astmaexacerbation inom 1 månad efter screeningbesöket.
- Antibiotikaanvändning för luftvägssjukdom inom 1 månad efter karakteriseringsbesöket eller en luftvägsinfektion inom 6 veckor efter bronkoskopibesöken.
- En historia av astma-relaterad andningssvikt som kräver intubation.
- Kvantitativ hudpricktest positiv reaktion ner till en allergenkoncentration på 0,056 BAU eller AU/ml.
- Försökspersoner med stor risk för dålig efterlevnad av studien.
- Har en historia av cigarettrökning under de senaste 5 åren eller över 5 år totalt.
- Att ha exponering för passiv cigarettrök eller pälsiga husdjur inomhus utom när det gäller hund, om försökspersonen inte är allergisk mot hunden och försökspersonen har ett negativt hudtest mot hund.
- Andra lungsjukdomar, såsom sarkoidos, bronkiektasis eller aktiv lunginfektion.
- Användning av Xolair (omalizumab - anti-IgE monoklonal antikropp) i 6 månader.
- Immunterapi med katt- eller dammkvalsterextrakt nu eller tidigare.
- Användning av profylaktisk aspirin för hjärt-kärlsjukdomar.
- Icke engelsktalande.
- Vikt mindre än 110 pund
- Hematokrit < 0,36 för kvinnor, <0,38 för män.
Friska normala kontrollämnen (HC-ämnen):
- En historia av allergi, astma, nasal eller sinussjukdom.
- Uteslutningskriterier #1, 3-8 och 10-20 från (A.) ovan.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Grundläggande vetenskap
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Allergisk astmatiker, icke-allergisk icke-astmatiker (HC)
Spår 1: Vuxna försökspersoner som är allergiska astmatiker eller icke-allergiska icke-astmatiker (friska kontroller) kommer inte att få segmentell allergenutmaning till lungan utan kommer att få sitt blod uttaget vid en tidpunkt.
Spår 2: Vuxna försökspersoner som är allergiska astmatiker kommer att få segmentell allergenutmaning mot lungan och få sitt blod uttaget vid 2 tidpunkter.
|
På den första bronkoskopidagen kommer BAL först att utföras på det linguala utan instillation av spädningsmedel eller allergen.
En 2 ml alikvot av isotoniskt spädningsmedel instilleras i den högra övre loben. Proceduren upprepas i den högra mittloben med instillation av 2 ml standardiserad katt- eller kvalsterallergenlösning.
En testdoskoncentration av allergen administreras först bestående av 2 ml allergen vid 1/10-del (Cat, D.farinae) eller
1/30:e(D.pteronyssinus)den
tröskelkoncentration. Om det vid visuell inspektion genom bronkoskopet inte finns några tecken på slemhinneinflammation efter 2 minuter kommer en andra segmentell allergenutmaning att göras i den högra mellanloben med 2 ml fulldos allergen vid tröskelkoncentrationen (Cat,D.farinae )eller 1/3 av tröskelkoncentrationen (D.pteronyssinus).
Denna dos bestäms i förväg genom kvantitativ hudpricktestning. En andra bronkoskopi utförs 24 timmar efter leverans av allergenextrakt och spädningsmedel för att få BAL-vätska från RUL och RML.
Andra namn:
200 (40 teskedar) ml blod kommer att erhållas från försökspersonerna för att samla in olika leukocytpopulationer.
Ytterligare 200 ml blod kommer att erhållas från spår 2-personerna 4 veckor senare för isolering av T-lymfocyter för funktionella studier.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Effekt av it-DC på fenotypen, funktionen, proliferationen och överlevnaden av allergenspecifika effektor-T-celler.
Tidsram: 24 timmar
|
Vi kommer att generera inducerade tolerogena dendritiska celler (it-DCs) in vitro från perifera blodmonocyter och dendritiska celler isolerade från varje allergisk astmatisk individ och bedöma deras förmåga att (a) dämpa effektor CD4+ T-cell (Teff) svar och/eller (b) inducera T-regulatoriska (Treg)-celler från Teff-celler såväl som CD4+-naiva och minnes-T-celler. Försvagning av T-cellssvar (a) kommer att bedömas genom proliferationsanalyser och cytokinproduktion. Dessutom, för att utvärdera funktionaliteten hos de it-DC-inducerade Tregs (b), samodlingsundertryckande analyser med användning av katt- eller husdammskvalsterallergenspecifika Teff-celler isolerade från BAL efter segmentell allergenutmaning (SAC) som svarsceller, kommer att undersökas. Den procentuella suppressionen av svarande Teff-celler kommer att bedömas genom att undersöka Teff-cellsproliferation och överlevnad/apoptos, och genom cytokinproduktion. (Obs: SAC-prover från friska kontroller är inte involverade i den primära analysen.) |
24 timmar
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Procentuell fördelning av DC-delmängder av perifert blod
Tidsram: 4 veckor
|
Vi kommer att bestämma frekvensen av varje perifert blod DC-undergrupp från allergiska astmatiska patienter vid 0 och 4 veckor med hjälp av cellytefärgning/flödescytometrianalys.
Resultaten kommer att uttryckas i termer av procentuell fördelning av varje DC-delmängd inom den totala DC-poolen.
|
4 veckor
|
|
Procentuell suppression av proliferation av naiva T-celler (Tn) och minnes-T-celler (Tmem) av it-DC-inducerade Tregs från varje individ.
Tidsram: 4 veckor
|
Förmågan hos it-DC-inducerade Tregs från varje allergisk astmatiker att undertrycka proliferation av autologa CD4+ Tn- och Tmem-celler som svar på anti-CD3 kommer att bedömas och uttryckas som ett procentuellt undertryckande av proliferation med användning av en proliferationsanalys in vitro.
|
4 veckor
|
|
Skillnader i proliferation av allergenspecifika Teff-celler från BAL och blod.
Tidsram: 4 veckor
|
Vi kommer att mäta de proliferativa svaren i it-DC-samodlingsanalyser av allergenspecifika CD4+ Teff-celler erhållna från BAL från allergiska astmatiska försökspersoner jämfört med de från blodhärledda CD4+ Tmem-celler från samma försökspersoner och från 10 friska kontroller.
|
4 veckor
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Andrew D Luster, M.D., Ph.D., Massachusetts General Hospital
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 2012P0001076
- 1U19AI095261 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .