Geïnduceerde tolerogene dendritische cellen als modulatoren van allergisch astma (MGH-002)
Ondanks de vooruitgang in medicijnen blijven allergische aandoeningen, waaronder allergisch astma, steeds vaker voorkomen. Om deze reden is er behoefte aan een beter begrip van de mechanismen van allergische ziekten en aan nieuwe inzichten in het moduleren van allergische ontstekingen. De onderzoekers veronderstellen dat er nog veel te leren valt over het gedrag van T-effector en T-regulerende cellen bij allergische aandoeningen. Bovendien veronderstellen de onderzoekers dat er nieuwe mechanismen van allergische tolerantie kunnen bestaan, en opheldering van deze mechanismen kan inzicht verschaffen in nieuwe therapeutische strategieën om allergische ziekten onder controle te houden. De onderzoekers zullen de capaciteit onderzoeken voor inductie van T-celtolerantie bij allergische proefpersonen door een nieuw type immuuntolerante dendritische cel (it-DC). De onderzoekers zullen beoordelen of in vitro gegenereerde it-DC's het vermogen hebben om antigeenspecifieke T-regulerende cellen te induceren en allergeenspecifieke T-effectorcelfunctie in vitro te onderdrukken.
Gestandaardiseerd kattenallergeenextract en huisstofmijtallergenen zullen worden gebruikt om veranderingen in de luchtwegen te genereren die optreden tijdens blootstelling aan allergeen. Voor dit onderzoek zal de toedieningsweg bestaan uit het plaatselijk aanbrengen van het getitreerde allergeen op een bronchoscopisch geïsoleerd subsegment van een kwab van een long. De dosis biologisch zal worden bepaald op basis van eerdere huidpriktesten.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Dit is een single-center, open-label, gecontroleerd mechanistisch onderzoek voor en na allergeeninstillatieonderzoek waarbij elke proefpersoon als zijn/haar eigen controle wordt gebruikt. Betrouwbaarheid van studiemetingen van expressie wordt bereikt door herhaalde metingen te vergelijken. Aanvullende controles worden geleverd door de expressie te meten van markers waarvan bekend is dat ze een stabiele expressie hebben, inclusief structurele celeiwitten en chemokine-markers waarvan de onderzoekers weten dat ze worden geïnduceerd in dit experimentele paradigma uit onze eerdere studies. Dit is een onderzoekend onderzoek. Proefpersonen krijgen een onderzoeksproduct, ofwel gestandaardiseerd kattenallergeenextract of gestandaardiseerd huisstofmijtallergeen (Dermatophagoides farinae of D. pteronyssinus). Geen enkele proefpersoon krijgt een placebo. Er zijn 2 cohorten, allergische astmapatiënten (AA) en gezonde controles (HC). De belangrijkste vergelijkingen zijn metingen van primaire en secundaire uitkomstmaten in: (1) verdunningsmiddel versus allergeen-uitgedaagde segmenten van de long bij elk astmapatiënt en (2) vergelijking van deze reacties bij allergische astmapatiënten (AA) en gezonde controles (HC) .
De onderzoekers zullen 20 AA-proefpersonen inschrijven (10 in spoor 1 en 10 in spoor 2) en 10 HC-proefpersonen (spoor 1). Er zal geen randomisatie zijn. De allergeenkeuze wordt bepaald door middel van een huidallergietest. Als een proefpersoon allergisch is voor zowel katten- als huisstofmijt, wordt er een geselecteerd met als doel een representatieve steekproef van kat- en huisstofmijtuitdagingen in elk cohort te hebben. De 10 allergische astmatische (AA) proefpersonen en HC-proefpersonen in Spoor 1 zullen voorbereidende screeningtests ondergaan en bij één gelegenheid 200 ml bloed leveren voor DC- en T-celonderzoeken. Spoor 1-proefpersonen ondergaan geen bronchoscopie, bronchoalveolaire lavage of segmentale allergeenuitdaging. De 10 allergische astmatische (AA) proefpersonen in spoor 2 ondergaan SAC met ofwel gestandaardiseerd kat- of mijtallergeen. Deze proefpersonen doneren ook 200 ml bloed bij twee gelegenheden met een tussenpoos van minimaal 4 weken en niet meer dan 12 weken.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02114
- Massachusetts General Hospital
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Proefpersonen met allergisch astma (AA-proefpersonen):
- Alle proefpersonen zullen een uitgangs-FEV1 hebben van niet minder dan 75% van de voorspelde waarde na toediening van een bronchodilatator.
- Alle proefpersonen hebben zowel een klinische geschiedenis van allergische symptomen voor katten- of huisstofmijtallergeen als een positieve allergeenpriktest (3 mm diameter groter dan verdunningsmiddelcontrole)
- Levenslange afwezigheid van het roken van sigaretten (levenstotaal < 5 pakjaren en geen in 5 jaar).
- Bereid en in staat om geïnformeerde toestemming te geven.
- De wens uitgesproken om deel te nemen aan een interview met de hoofdonderzoeker.
- Leeftijd tussen 18 en 50 jaar.
- Een methacholine PC20 < 16 mg/ml.
- Astma van ernst gedefinieerd als: waarvoor niet meer dan stap 3-therapie nodig is (NHLBI-richtlijnen, 2007), goed onder controle is en een gevalideerde astmacontroletest (ACT)-score van > 19 heeft gedurende één maand voorafgaand aan het screeningsbezoek, en in staat is om astma te verdragen een onderbreking van 2 weken met inhalatiecorticosteroïden voorafgaand aan bezoek 2.
Gezonde controlepersonen (HC-onderwerpen):
Normale controlepersonen zijn personen met een goede algehele gezondheid, leeftijd en geslacht die overeenkomen met de astmatische groep, leeftijd 18 - 50 en niet-allergisch, d.w.z. volledig negatief op het panel van prikhuidtesten zonder voorgeschiedenis van allergische rhinitis of astma, geen voorgeschiedenis van allergische symptomen veroorzaakt door blootstelling aan katten- of huisstofmijtallergeen, levenslange niet-rokers van sigaretten (gedefinieerd als een leven lang totaal van minder dan 5 pakjaren en geen in 5 jaar), normale spirometrie (d.w.z. FEV1 en FVC van ten minste 90% van voorspeld) en met een methacholine PC20 van > 16 mg/ml.
Uitsluitingscriteria:
Proefpersonen met allergisch astma (AA-proefpersonen):
- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die zwanger zijn (gebaseerd op bèta-HCG-testen in de urine), seksueel actief zijn en geen anticonceptie gebruiken, zwanger willen worden of borstvoeding geven.
- De aanwezigheid van een spontane astmatische episode of klinisch bewijs van infectie van de bovenste luchtwegen in de voorgaande 6 weken.
- Deelname aan een onderzoeksstudie met een geneesmiddel of biologisch geneesmiddel gedurende de 30 dagen voorafgaand aan de studie.
- Intolerantie voor albuterol, atropine, lidocaïne, fentanyl of midazolam.
- Antihistaminica binnen 7 dagen na het screeningsbezoek.
- Aanwezigheid van diabetes mellitus, congestief hartfalen, ventriculaire aritmieën, voorgeschiedenis van een cerebrovasculair accident, nierfalen, voorgeschiedenis van anafylaxie of cirrose.
- Gebruik van systemische steroïden, verhoogd gebruik van inhalatiesteroïden, bètablokkers en MAO-remmers of een bezoek voor een astma-exacerbatie binnen 1 maand na het screeningsbezoek.
- Antibioticagebruik voor luchtwegaandoeningen binnen 1 maand na het karakteriseringsbezoek of een luchtweginfectie binnen 6 weken na de bronchoscopiebezoeken.
- Een voorgeschiedenis van astma-gerelateerd ademhalingsfalen waarvoor intubatie nodig was.
- Kwantitatieve huidpriktest positieve reactie tot een allergeenconcentratie van 0,056 BAU of AU/ml.
- Proefpersonen met een grote kans op slechte naleving van het onderzoek.
- Een voorgeschiedenis hebben van het roken van sigaretten in de afgelopen 5 jaar of > 5 pakjaren in totaal.
- Blootstelling aan tweedehands sigarettenrook of harige huisdieren binnenshuis, behalve in het geval van een hond, als de proefpersoon niet allergisch is voor de hond en de proefpersoon een negatieve huidtest heeft voor de hond.
- Andere longziekten, zoals sarcoïdose, bronchiëctasie of actieve longinfectie.
- Gebruik van Xolair (omalizumab - anti-IgE monoklonaal antilichaam) gedurende 6 maanden.
- Immunotherapie met katten- of huisstofmijtextract nu of vroeger.
- Gebruik van profylactische aspirine voor hart- en vaatziekten.
- Niet-Engelstaligen.
- Gewicht minder dan 110 pond
- Hematocriet < 0,36 voor vrouwen, <0,38 voor mannen.
Gezonde normale controlepersonen (HC-proefpersonen):
- Een geschiedenis van allergie, astma, neus- of sinusziekte.
- Uitsluitingscriteria #1, 3-8 en 10-20 van (A.) hierboven.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Fundamentele wetenschap
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Allergische astma, niet-allergische niet-astma's (HC)
Spoor 1: volwassen proefpersonen die allergische astmapatiënten zijn of niet-allergische niet-astmapatiënten (gezonde controles) krijgen geen segmentale allergeenuitdaging voor de longen, maar hun bloed wordt op 1 tijdstip afgenomen.
Spoor 2: volwassen proefpersonen die allergische astmapatiënten zijn, krijgen een segmentale allergeenuitdaging voor de longen en hun bloed wordt op 2 tijdstippen afgenomen.
|
Op de eerste bronchoscopiedag wordt BAL eerst uitgevoerd in de linguale zonder instillatie van verdunningsmiddel of allergeen.
Een aliquot van 2 ml isotoon verdunningsmiddel wordt in de rechter bovenkwab gedruppeld. De procedure wordt herhaald in de rechter middelkwab met indruppeling van 2 ml gestandaardiseerde kat- of mijtallergeenoplossing.
Eerst wordt een testdosis allergeenconcentratie toegediend bestaande uit 2 ml allergeen op 1/10e (Cat,D.farinae) of
1/30e(D.pteronyssinus)de
drempelconcentratie. Als er bij visuele inspectie door de bronchoscoop geen bewijs is van slijmvliesontsteking na 2 minuten, wordt een tweede segmentale allergeenprovocatie uitgevoerd in de rechter middelste kwab met 2 ml allergeen in volledige dosis bij de drempelconcentratie (Cat, D.farinae )of 1/3 van de drempelconcentratie (D.pteronyssinus).
Deze dosis wordt vooraf bepaald door kwantitatieve huidpriktesten. Een tweede bronchoscopie wordt 24 uur na toediening van allergeenextract en verdunningsmiddel uitgevoerd om BAL-vloeistof uit de RUL en RML te verkrijgen.
Andere namen:
Er zal 200 (40 theelepels) ml bloed van de proefpersonen worden afgenomen om verschillende leukocytenpopulaties te verzamelen.
Een tweede 200 ml bloed zal 4 weken later worden verkregen van de Track 2-proefpersonen voor isolatie van T-lymfocyten voor functionele studies.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Effect van it-DC op het fenotype, de functie, de proliferatie en de overleving van allergeenspecifieke effector-T-cellen.
Tijdsspanne: 24 uur
|
We zullen in vitro geïnduceerde tolerogene dendritische cellen (it-DC's) genereren uit perifere bloedmonocyten en dendritische cellen geïsoleerd uit elke allergische astmapatiënt en hun vermogen beoordelen om (a) effector CD4+ T-cel (Teff)-responsen te verzwakken en/of (b) induceren T-regulerende (Treg) cellen uit Teff-cellen evenals CD4+-naïeve en geheugen-T-cellen. Verzwakking van T-celresponsen (a) zal worden beoordeeld door middel van proliferatietesten en cytokineproductie. Bovendien, om de functionaliteit van de door it-DC geïnduceerde Tregs (b) te evalueren, co-cultuuronderdrukkingstesten met kat- of huisstofmijt-allergeenspecifieke Teff-cellen geïsoleerd uit BAL na segmentale allergeenuitdaging (SAC) als respondercellen, zal worden onderzocht. Het percentage onderdrukking van reagerende Teff-cellen zal worden beoordeeld door onderzoek van Teff-celproliferatie en overleving/apoptose, en door cytokineproductie. (Opmerking: SAC-monsters van gezonde controles zijn niet betrokken bij de primaire analyse.) |
24 uur
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Percentage distributie van perifere bloed-DC-subsets
Tijdsspanne: 4 weken
|
We zullen de frequentie bepalen van elke perifere bloed-DC-subset van allergische astmapatiënten na 0 en 4 weken met behulp van kleuring van het celoppervlak/flowcytometrie-analyse.
Resultaten worden uitgedrukt in termen van procentuele verdeling van elke DC-subset binnen de totale DC-pool.
|
4 weken
|
|
Percentage onderdrukking van naïeve T-cellen (Tn) en geheugen-T-cellen (Tmem) proliferatie door it-DC-geïnduceerde Tregs van elk onderwerp.
Tijdsspanne: 4 weken
|
Het vermogen van it-DC-geïnduceerde Tregs van elke allergische astmapatiënt om de proliferatie van autologe CD4+ Tn- en Tmem-cellen als reactie op anti-CD3 te onderdrukken, zal worden beoordeeld en uitgedrukt als een procentuele onderdrukking van proliferatie met behulp van een in vitro proliferatietest.
|
4 weken
|
|
Verschillen in proliferatie door allergeenspecifieke Teff-cellen uit BAL en bloed.
Tijdsspanne: 4 weken
|
We zullen de proliferatieve responsen meten in it-DC-co-kweekassays door allergeenspecifieke CD4+ Teff-cellen verkregen uit de BAL van allergische astmapatiënten in vergelijking met die van uit bloed afkomstige CD4+ Tmem-cellen van dezelfde proefpersonen en van 10 gezonde controles.
|
4 weken
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Andrew D Luster, M.D., Ph.D., Massachusetts General Hospital
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 2012P0001076
- 1U19AI095261 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .