Indukowane tolerogenne komórki dendrytyczne jako modulatory astmy alergicznej (MGH-002)
Pomimo postępów w dziedzinie leków, częstość występowania chorób alergicznych, w tym astmy alergicznej, stale rośnie. Z tego powodu istnieje potrzeba lepszego zrozumienia mechanizmów chorób alergicznych i nowych spostrzeżeń na temat modulowania zapalenia alergicznego. Badacze wysuwają hipotezę, że wiele pozostaje do odkrycia na temat zachowania efektorowych komórek T i komórek regulatorowych T w chorobie alergicznej. Ponadto badacze wysuwają hipotezę, że mogą istnieć nowe mechanizmy tolerancji alergicznej, a wyjaśnienie tych mechanizmów może dostarczyć wglądu w nowe strategie terapeutyczne kontrolowania chorób alergicznych. Badacze zbadają zdolność indukowania tolerancji limfocytów T u osób z alergią przez nowy typ komórek dendrytycznych wywołujących tolerancję immunologiczną (it-DC). Badacze ocenią, czy wytworzone in vitro it-DC mają zdolność indukowania specyficznych dla antygenu limfocytów T regulatorowych i tłumienia funkcji efektorowych komórek T specyficznych dla alergenu in vitro.
Standaryzowany ekstrakt kociego alergenu i alergeny roztoczy kurzu zostaną wykorzystane do wywołania zmian w drogach oddechowych, które występują podczas ekspozycji na alergen. W tym badaniu drogą podania będzie miejscowe podanie miareczkowanego alergenu na wyizolowany bronchoskopowo podsegment jednego płata jednego płuca. Dawka leku biologicznego zostanie ustalona na podstawie wcześniejszych testów skórnych.
Przegląd badań
Status
Szczegółowy opis
Jest to jednoośrodkowe, otwarte, kontrolowane badanie mechanistyczne przed i po wkropleniu alergenu, w którym każdy pacjent jest jego własną kontrolą. Wiarygodność pomiarów badawczych ekspresji osiąga się przez porównywanie powtarzanych pomiarów. Dodatkowe kontrole zapewniają pomiar ekspresji markerów, o których wiadomo, że mają stabilną ekspresję, w tym białek strukturalnych komórek i markerów chemokin, o których badacze wiedzą, że są indukowane w tym eksperymentalnym paradygmacie z naszych poprzednich badań. To jest badanie eksperymentalne. Uczestnicy otrzymają produkt eksperymentalny, standaryzowany wyciąg z alergenu kota lub standaryzowany alergen roztocza kurzu domowego (Dermatophagoides farinae lub D. pteronyssinus). Żaden pacjent nie otrzyma placebo. Istnieją 2 kohorty, alergiczni astmatycy (AA) i zdrowi kontrolni (HC). Głównymi porównaniami będą pomiary pierwszorzędowych i drugorzędowych wyników w: (1) segmentach płuc z rozcieńczalnikiem i prowokowanymi alergenem u każdego pacjenta z astmą oraz (2) porównanie tych odpowiedzi u alergicznych astmatyków (AA) i zdrowych osób z grupy kontrolnej (HC) .
Badacze zapiszą 20 uczestników AA (10 na Ścieżce 1 i 10 na Ścieżce 2) oraz 10 uczestników HC (Ścieżka 1). Nie będzie randomizacji. Wybór alergenu zostanie określony na podstawie skórnych testów alergicznych. Gdy pacjent jest uczulony zarówno na kota, jak i na roztocza kurzu domowego, zostanie wybrany jeden z nich w celu uzyskania reprezentatywnej próby prowokacji kotów i roztoczy kurzu w każdej kohorcie. 10 pacjentów z alergią na astmę (AA) i pacjentów z HC w Ścieżce 1 przejdzie wstępne testy przesiewowe i jednorazowo dostarczy 200 ml krwi do badań komórek DC i T. Pacjenci ze Ścieżki 1 nie będą poddawani bronchoskopii, płukaniu oskrzelowo-pęcherzykowemu ani prowokacji segmentowej alergenem. 10 pacjentów z alergią i astmą (AA) w Ścieżce 2 zostanie poddanych SAC ze standardowym alergenem kota lub roztocza. Osoby te będą również dwukrotnie oddawały 200 ml krwi w odstępie minimum 4 tygodni i nie więcej niż 12 tygodni.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Stany Zjednoczone, 02114
- Massachusetts General Hospital
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
Osoby z astmą alergiczną (osoby AA):
- Po podaniu leku rozszerzającego oskrzela wyjściowa wartość FEV1 u wszystkich pacjentów będzie nie mniejsza niż 75% wartości przewidywanej.
- Wszyscy pacjenci będą mieli zarówno historię kliniczną objawów alergii na alergeny kotów lub roztoczy kurzu domowego, jak i dodatni wynik testu punktowego na alergeny (średnica o 3 mm większa niż kontrola z rozcieńczalnikiem)
- Całkowity brak palenia papierosów (całkowity czas życia < 5 paczkolat i brak palenia w ciągu 5 lat).
- Chęć i zdolność do wyrażenia świadomej zgody.
- Wyraził chęć wzięcia udziału w rozmowie kwalifikacyjnej z kierownikiem projektu.
- Wiek od 18 do 50 lat.
- Metacholina PC20 < 16 mg/ml.
- Astma o nasileniu zdefiniowana jako: wymagająca leczenia nie więcej niż stopnia 3 (Wytyczne NHLBI, 2007), dobrze kontrolowana i mająca zwalidowany wynik testu kontrolnego astmy (ACT) > 19 przez jeden miesiąc przed wizytą przesiewową oraz zdolna do tolerowania 2-tygodniowe odstawienie kortykosteroidów wziewnych przed Wizytą 2.
Zdrowi pacjenci kontrolni (osobnicy HC):
Normalnymi osobami kontrolnymi będą osoby w dobrym ogólnym stanie zdrowia, wieku i płci dopasowane do grupy astmatyków, w wieku 18 - 50 lat i niealergiczne, tj. całkowicie negatywne w panelu punktowych testów skórnych, bez historii alergicznego nieżytu nosa lub astmy, bez wywiadu objawów alergicznych spowodowanych ekspozycją na alergeny kotów lub roztoczy kurzu domowego, osoby niepalące przez całe życie (określane jako całkowity czas życia krótszy niż 5 paczkolat i brak w ciągu 5 lat), prawidłowa spirometria (tj. FEV1 i FVC wynoszące co najmniej 90% wartości należnej) i stężenie metacholiny PC20 > 16 mg/ml.
Kryteria wyłączenia:
Osoby z astmą alergiczną (osoby AA):
- Kobiety w wieku rozrodczym, które są w ciąży (na podstawie badania beta-HCG w moczu), są aktywne seksualnie i nie stosują antykoncepcji, starają się zajść w ciążę lub karmią piersią.
- Obecność samoistnego epizodu astmy lub klinicznych objawów infekcji górnych dróg oddechowych w ciągu ostatnich 6 tygodni.
- Udział w badaniu naukowym z udziałem leku lub leku biologicznego w ciągu 30 dni poprzedzających badanie.
- Nietolerancja albuterolu, atropiny, lidokainy, fentanylu lub midazolamu.
- Leki przeciwhistaminowe w ciągu 7 dni od wizyty przesiewowej.
- Cukrzyca, zastoinowa niewydolność serca, komorowe zaburzenia rytmu, incydent naczyniowo-mózgowy w wywiadzie, niewydolność nerek, anafilaksja w wywiadzie lub marskość wątroby.
- Stosowanie sterydów ogólnoustrojowych, zwiększone stosowanie sterydów wziewnych, beta-adrenolityków i inhibitorów MAO lub wizyta z powodu zaostrzenia astmy w ciągu 1 miesiąca od wizyty przesiewowej.
- Stosowanie antybiotyków w przypadku chorób układu oddechowego w ciągu 1 miesiąca od wizyty charakteryzacyjnej lub infekcji dróg oddechowych w ciągu 6 tygodni od wizyt bronchoskopowych.
- Historia niewydolności oddechowej związanej z astmą wymagającej intubacji.
- Ilościowy punktowy test skórny dodatni odczyn do stężenia alergenu 0,056 BAU lub AU/ml.
- Osoby z dużym prawdopodobieństwem słabej zgodności z badaniem.
- Mieć historię palenia papierosów w ciągu ostatnich 5 lat lub łącznie > 5 paczkolat.
- Posiadanie biernego narażenia na dym papierosowy lub przebywanie w pomieszczeniach z futrzanymi zwierzętami domowymi, z wyjątkiem psa, jeśli pacjent nie jest uczulony na psa i ma negatywny wynik testu skórnego na psa.
- Inne choroby płuc, takie jak sarkoidoza, rozstrzenie oskrzeli lub aktywna infekcja płuc.
- Stosowanie preparatu Xolair (omalizumab - przeciwciało monoklonalne anty-IgE) przez 6 miesięcy.
- Immunoterapia ekstraktem z kotów lub roztoczy kurzu teraz lub w przeszłości.
- Stosowanie profilaktycznej aspiryny w chorobach układu krążenia.
- Osoby nieanglojęzyczne.
- Waga poniżej 110 funtów
- Hematokryt <0,36 dla kobiet, <0,38 dla mężczyzn.
Zdrowi normalni pacjenci kontrolni (osobnicy HC):
- Historia alergii, astmy, chorób nosa lub zatok.
- Kryteria wykluczenia #1, 3-8 i 10-20 z (A.) powyżej.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Podstawowa nauka
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Alergiczny Astmatyk, Niealergiczny nieastmatyczny (HC)
Ścieżka 1: Dorośli pacjenci, którzy są alergicznymi astmatykami lub niealergicznymi osobami nieastmatycznymi (zdrowa grupa kontrolna) nie otrzymają segmentowej prowokacji alergenem do płuc, ale pobiorą im krew w 1 punkcie czasowym.
Ścieżka 2: Dorośli pacjenci, którzy są alergicznymi astmatykami, otrzymają segmentową prowokację alergenem do płuc i zostaną pobrani krew w 2 punktach czasowych.
|
W pierwszej dobie bronchoskopii BAL zostanie wykonany najpierw w języku, bez wkraplania rozcieńczalnika lub alergenu.
Do prawego górnego płata wkrapla się 2 ml izotonicznego rozcieńczalnika. Procedurę powtarza się w prawym płatku środkowym, wkraplając 2 ml standaryzowanego roztworu alergenu kota lub roztocza.
Najpierw podaje się próbną dawkę alergenu składającą się z 2 ml alergenu w 1/10 (Cat, D.farinae) lub
1/30 (D. pteronyssinus) the
stężenie progowe. Jeśli podczas oględzin pod bronchoskopem nie ma objawów zapalenia błony śluzowej po 2 minutach, zostanie przeprowadzona druga prowokacja segmentowa alergenu w prawym płacie środkowym przy użyciu 2 ml pełnej dawki alergenu w stężeniu progowym (Cat, D.farinae ) lub 1/3 stężenia progowego (D.pteronyssinus).
Dawka ta zostanie ustalona na podstawie ilościowych testów skórnych. Drugą bronchoskopię wykonuje się 24 godziny po dostarczeniu ekstraktu alergenu i rozcieńczalnika w celu uzyskania płynu BAL z RUL i RML.
Inne nazwy:
Od pacjentów zostanie pobrane 200 (40 łyżeczek do herbaty) krwi w celu zebrania różnych populacji leukocytów.
Drugie 200 ml krwi zostanie pobrane od pacjentów ze Ścieżki 2 4 tygodnie później w celu izolacji limfocytów T do badań czynnościowych.
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Wpływ it-DC na fenotyp, funkcję, proliferację i przeżycie efektorowych komórek T specyficznych dla alergenu.
Ramy czasowe: 24 godziny
|
Wygenerujemy indukowane tolerogenne komórki dendrytyczne (it-DC) in vitro z monocytów krwi obwodowej i komórek dendrytycznych wyizolowanych od każdego chorego na astmę z alergią i ocenimy ich zdolność do (a) osłabiania odpowiedzi efektorowych limfocytów T CD4+ (Teff) i/lub (b) indukują limfocyty T regulatorowe (Treg) z komórek Teff, jak również limfocyty T CD4+ naiwne i pamięciowe. Atenuacja odpowiedzi komórek T (a) zostanie oceniona za pomocą testów proliferacji i produkcji cytokin. Ponadto, w celu oceny funkcjonalności Treg indukowanych przez it-DC ( b ), testy supresji współhodowli przy użyciu komórek Teff specyficznych dla alergenu kota lub roztocza domowego wyizolowanych z BAL po prowokacji segmentowym alergenem (SAC) jako komórki odpowiadające, zostanie zbadany. Procent supresji odpowiadających komórek Teff będzie oceniany przez badanie proliferacji i przeżycia/apoptozy komórek Teff oraz poprzez wytwarzanie cytokin. (Uwaga: próbki SAC pochodzące od zdrowych osób kontrolnych nie są uwzględniane w analizie pierwotnej). |
24 godziny
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Rozkład procentowy podzbiorów DC krwi obwodowej
Ramy czasowe: 4 tygodnie
|
Określimy częstość każdego podzbioru DC krwi obwodowej od pacjentów z alergią i astmą w tygodniu 0 i 4, stosując barwienie powierzchni komórek/analizę metodą cytometrii przepływowej.
Wyniki zostaną wyrażone jako rozkład procentowy każdego podzbioru DC w ramach całkowitej puli DC.
|
4 tygodnie
|
|
Procent tłumienia proliferacji naiwnych komórek T (Tn) i komórek T pamięci (Tmem) przez Treg indukowane przez it-DC od każdego osobnika.
Ramy czasowe: 4 tygodnie
|
Zdolność Treg indukowanych przez it-DC z każdego alergicznego astmatyka do hamowania proliferacji autologicznych komórek CD4+ Tn i Tmem w odpowiedzi na anty-CD3 zostanie oceniona i wyrażona jako procentowa supresja proliferacji przy użyciu testu proliferacji in vitro.
|
4 tygodnie
|
|
Różnice w proliferacji przez specyficzne dla alergenu komórki Teff z BAL i krwi.
Ramy czasowe: 4 tygodnie
|
Zmierzymy odpowiedzi proliferacyjne w testach współhodowli it-DC na swoistych dla alergenu komórkach Teff CD4+ uzyskanych z BAL osób cierpiących na alergię i astmę w porównaniu z komórkami Tmem CD4+ pochodzącymi z krwi od tych samych osób i od 10 zdrowych osób kontrolnych.
|
4 tygodnie
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Andrew D Luster, M.D., Ph.D., Massachusetts General Hospital
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Oszacować)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- 2012P0001076
- 1U19AI095261 (Grant/umowa NIH USA)
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .