Cellule dendritiche tollerogeniche indotte come modulatori dell'asma allergico (MGH-002)
Nonostante i progressi nei farmaci, le malattie allergiche, inclusa l'asma allergica, continuano a crescere in prevalenza. Per questo motivo, è necessaria una migliore comprensione dei meccanismi delle malattie allergiche e nuove intuizioni sulla modulazione dell'infiammazione allergica. I ricercatori ipotizzano che molto resta da imparare sul comportamento delle cellule T effettrici e T regolatorie nelle malattie allergiche. Inoltre, i ricercatori ipotizzano che possano esistere nuovi meccanismi di tolleranza allergica e la delucidazione di questi meccanismi potrebbe fornire approfondimenti su nuove strategie terapeutiche per controllare le malattie allergiche. I ricercatori studieranno la capacità di induzione della tolleranza delle cellule T in soggetti allergici da parte di un nuovo tipo di cellula dendritica immunotollerante (it-DC). Gli investigatori valuteranno se le it-DC generate in vitro hanno la capacità di indurre cellule T regolatorie specifiche dell'antigene e sopprimere la funzione delle cellule effettrici T specifiche dell'allergene in vitro.
L'estratto standardizzato di allergeni di gatto e gli allergeni degli acari della polvere verranno utilizzati per generare cambiamenti nelle vie aeree che si verificano durante l'esposizione all'allergene. Per questa indagine, la via di somministrazione sarà l'applicazione topica dell'allergene titolato a un sottosegmento broncoscopicamente isolato di un lobo di un polmone. La dose di biologico sarà determinata da precedenti test cutanei.
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Questo è uno studio meccanicistico monocentrico, in aperto, controllato prima e dopo l'instillazione di allergeni che utilizza ciascun soggetto come proprio controllo. L'affidabilità delle misurazioni dell'espressione dello studio si ottiene confrontando misurazioni ripetute. Ulteriori controlli sono forniti misurando l'espressione di marcatori noti per avere un'espressione stabile, comprese le proteine strutturali cellulari e i marcatori di chemochine che i ricercatori sanno essere indotti in questo paradigma sperimentale dai nostri studi precedenti. Questo è uno studio investigativo. I soggetti riceveranno un prodotto sperimentale, estratto standardizzato di allergene di gatto o allergene standardizzato dell'acaro della polvere (Dermatophagoides farinae o D. pteronyssinus). A nessun soggetto verrà somministrato un placebo. Ci sono 2 coorti, asmatici allergici (AA) e controlli sani (HC). I confronti principali saranno la misurazione delle misure di esito primarie e secondarie in: (1) diluente rispetto a segmenti del polmone sottoposti a sollecitazione allergenica in ciascun soggetto asmatico e (2) confronto di queste risposte in asmatici allergici (AA) e controlli sani (HC) .
Gli investigatori registreranno 20 soggetti AA (10 nella traccia 1 e 10 nella traccia 2) e 10 soggetti HC (traccia 1). Non ci sarà alcuna randomizzazione. La scelta dell'allergene sarà determinata dal test cutaneo allergologico. Quando un soggetto è allergico sia al gatto che all'acaro della polvere, ne verrà selezionato uno con l'obiettivo di avere un campione rappresentativo di sfide del gatto e dell'acaro della polvere in ciascuna coorte. I 10 soggetti asmatici allergici (AA) e i soggetti HC nella Traccia 1 saranno sottoposti a test di screening preliminari e in un'occasione forniranno 200 ml di sangue per studi sulle cellule DC e T. I soggetti della traccia 1 non verranno sottoposti a broncoscopia, lavaggio broncoalveolare o test con allergeni segmentali. I 10 soggetti asmatici allergici (AA) nella Traccia 2 saranno sottoposti a SAC con allergene standardizzato di gatto o acaro. Questi soggetti doneranno anche 200 ml di sangue in due occasioni separate da un minimo di 4 settimane e non più di 12 settimane.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02114
- Massachusetts General Hospital
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
Soggetti con asma allergico (soggetti AA):
- Tutti i soggetti avranno un FEV1 basale non inferiore al 75% del valore previsto dopo la somministrazione del broncodilatatore.
- Tutti i soggetti avranno sia una storia clinica di sintomi allergici all'allergene del gatto o dell'acaro della polvere sia un prick test dell'allergene positivo (3 mm di diametro maggiore del controllo con diluente)
- Assenza di fumo di sigaretta per tutta la vita (vita totale di <5 pacchetti-anno e nessuno in 5 anni).
- Disposto e in grado di dare il consenso informato.
- Ha espresso il desiderio di partecipare a un colloquio con il ricercatore principale.
- Età compresa tra i 18 e i 50 anni.
- A metacolina PC20 < 16 mg/ml.
- Asma di gravità definito come: che richiede non più della terapia di passaggio 3 (Linee guida NHLBI, 2007), ben controllato e con un punteggio del test di controllo dell'asma (ACT) convalidato > 19 per un mese prima della visita di screening e in grado di tollerare un'interruzione di 2 settimane di corticosteroidi per via inalatoria prima della Visita 2.
Soggetti di controllo sani (soggetti con HC):
I soggetti di controllo normali saranno individui che sono in buona salute generale, età e sesso abbinati al gruppo asmatico, età 18-50 anni e non allergici, cioè completamente negativi al pannello dei prick test cutanei senza storia di rinite allergica o asma, nessuna storia di sintomi allergici causati dall'esposizione ad allergeni di gatti o acari della polvere, non fumatori di sigarette per tutta la vita (definiti come una vita totale inferiore a 5 pacchetti-anno e nessuno in 5 anni), spirometria normale (es. FEV1 e FVC di almeno il 90% del predetto) e con metacolina PC20 > 16 mg/ml.
Criteri di esclusione:
Soggetti con asma allergico (soggetti AA):
- Donne in età fertile che sono incinte (basate sul test del beta-HCG nelle urine), sono sessualmente attive e non usano contraccettivi, stanno cercando una gravidanza o stanno allattando.
- La presenza di episodi asmatici spontanei o evidenza clinica di infezione del tratto respiratorio superiore nelle 6 settimane precedenti.
- Partecipazione a uno studio di ricerca che coinvolge un farmaco o un biologico nei 30 giorni precedenti lo studio.
- Intolleranza all'albuterolo, all'atropina, alla lidocaina, al fentanil o al midazolam.
- Antistaminici entro 7 giorni dalla visita di screening.
- Presenza di diabete mellito, insufficienza cardiaca congestizia, aritmie ventricolari, anamnesi di accidente cerebrovascolare, insufficienza renale, anamnesi di anafilassi o cirrosi.
- Uso di steroidi sistemici, aumento dell'uso di steroidi per via inalatoria, beta-bloccanti e inibitori delle MAO o una visita per una riacutizzazione dell'asma entro 1 mese dalla visita di screening.
- Uso di antibiotici per malattie respiratorie entro 1 mese dalla visita di caratterizzazione o infezione del tratto respiratorio entro 6 settimane dalle visite di broncoscopia.
- Una storia di insufficienza respiratoria correlata all'asma che richiede l'intubazione.
- Reazione positiva al prick test quantitativo fino a una concentrazione di allergeni di 0,056 BAU o AU/ml.
- Soggetti con un'alta possibilità di scarsa compliance allo studio.
- Avere una storia di fumo di sigaretta negli ultimi 5 anni o > 5 pacchetti anni in totale.
- Avere esposizione al fumo passivo di sigaretta o animali domestici pelosi al coperto tranne nel caso del cane, se il soggetto non è allergico al cane e il soggetto ha un test cutaneo negativo per il cane.
- Altre malattie polmonari, come sarcoidosi, bronchiectasie o infezione polmonare attiva.
- Uso di Xolair (omalizumab - anticorpo monoclonale anti-IgE) per 6 mesi.
- Immunoterapia con estratto di gatto o di acari della polvere presente o passata.
- Uso di aspirina profilattica per le malattie cardiovascolari.
- Non anglofoni.
- Peso inferiore a 110 libbre
- Ematocrito <0,36 per le femmine, <0,38 per i maschi.
Soggetti di controllo normali sani (soggetti con HC):
- Una storia di allergia, asma, malattia nasale o sinusale.
- Criteri di esclusione n. 1, 3-8 e 10-20 da (A.) sopra.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Scienza basilare
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Asmatici allergici, non asmatici non allergici (HC)
Traccia 1: i soggetti adulti che sono asmatici allergici o non asmatici non allergici (controlli sani) non riceveranno un test di allergene segmentale al polmone, ma riceveranno il prelievo di sangue a 1 punto temporale.
Traccia 2: I soggetti adulti che sono asmatici allergici riceveranno una sfida segmentale dell'allergene al polmone e il loro sangue verrà prelevato in 2 punti temporali.
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Il primo giorno di broncoscopia, il BAL verrà prima eseguito nel linguale senza instillazione di diluente o allergene.
Un'aliquota di 2 ml di diluente isotonico viene instillata nel lobo superiore destro. La procedura viene ripetuta nel lobo medio destro con l'instillazione di 2 ml di soluzione standardizzata di allergeni per gatti o acari.
Viene prima somministrata una concentrazione della dose di prova dell'allergene composta da 2 ml di allergene a 1/10 (Cat, D.farinae) o
1/30(D.pteronyssinus)i
concentrazione soglia. Se all'ispezione visiva attraverso il broncoscopio non vi è evidenza di infiammazione della mucosa dopo 2 minuti, verrà eseguito un secondo test segmentale dell'allergene nel lobo medio destro utilizzando 2 ml di allergene a dose piena alla concentrazione soglia (Cat, D.farinae )o 1/3 della concentrazione soglia (D.pteronyssinus).
Questa dose sarà predeterminata mediante test quantitativo della puntura cutanea. Una seconda broncoscopia viene eseguita 24 ore dopo la somministrazione dell'estratto allergenico e del diluente per ottenere il fluido BAL dal RUL e dal RML.
Altri nomi:
200 (40 cucchiaini da tè) ml di sangue saranno prelevati dai soggetti per raccogliere diverse popolazioni di leucociti.
Un secondo 200 ml di sangue verrà prelevato dai soggetti della Traccia 2 4 settimane dopo per l'isolamento dei linfociti T per gli studi funzionali.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Effetto di it-DC su fenotipo, funzione, proliferazione e sopravvivenza delle cellule T effettrici allergene-specifiche.
Lasso di tempo: 24 ore
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Genereremo cellule dendritiche tollerogeniche indotte (it-DC) in vitro da monociti del sangue periferico e cellule dendritiche isolate da ciascun soggetto asmatico allergico e valuteremo la loro capacità di (a) attenuare le risposte delle cellule T CD4+ effettrici (Teff) e/o (b) indurre le cellule T regolatorie (Treg) dalle cellule Teff così come le cellule T CD4+ naïve e di memoria. L'attenuazione delle risposte delle cellule T (a) sarà valutata mediante saggi di proliferazione e produzione di citochine. Inoltre, al fine di valutare la funzionalità delle Treg (b) indotte da it-DC, saggi di soppressione della co-coltura utilizzando cellule Teff specifiche per allergene di acari della polvere di gatto o di casa isolate dal BAL dopo la sfida segmentale dell'allergene (SAC) come cellule responder, verrà esaminato. La percentuale di soppressione delle cellule di Teff rispondenti sarà valutata esaminando la proliferazione e la sopravvivenza/apoptosi delle cellule di Teff e la produzione di citochine. (Nota: i campioni SAC di controlli sani non sono coinvolti nell'analisi primaria.) |
24 ore
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Distribuzione percentuale dei sottoinsiemi di DC del sangue periferico
Lasso di tempo: 4 settimane
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Determinaremo la frequenza di ciascun sottogruppo di DC del sangue periferico da soggetti asmatici allergici a 0 e 4 settimane utilizzando la colorazione della superficie cellulare/l'analisi della citometria a flusso.
I risultati saranno espressi in termini di distribuzione percentuale di ciascun sottoinsieme DC all'interno del pool DC totale.
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4 settimane
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Percentuale di soppressione della proliferazione delle cellule T naïve (Tn) e delle cellule T di memoria (Tmem) da parte di Treg indotte da it-DC da ciascun soggetto.
Lasso di tempo: 4 settimane
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La capacità delle Treg indotte da it-DC da ciascun asmatico allergico di sopprimere la proliferazione di cellule CD4+ Tn e Tmem autologhe in risposta all'anti-CD3 sarà valutata ed espressa come percentuale di soppressione della proliferazione utilizzando un saggio di proliferazione in vitro.
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4 settimane
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Differenze nella proliferazione di cellule Teff allergene-specifiche da BAL e sangue.
Lasso di tempo: 4 settimane
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Misureremo le risposte proliferative in saggi di co-coltura it-DC di cellule Teff CD4+ allergene-specifiche ottenute dal BAL di soggetti asmatici allergici rispetto a quelle di cellule Tmem CD4+ derivate dal sangue degli stessi soggetti e da 10 controlli sani.
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4 settimane
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Andrew D Luster, M.D., Ph.D., Massachusetts General Hospital
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie delle vie respiratorie
- Malattie del sistema immunitario
- Malattie polmonari
- Ipersensibilità, immediata
- Malattie bronchiali
- Malattie polmonari, ostruttive
- Ipersensibilità respiratoria
- Ipersensibilità
- Asma
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti chelanti
- Agenti sequestranti
- Dimercaprolo
Altri numeri di identificazione dello studio
- 2012P0001076
- 1U19AI095261 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
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