Cellules dendritiques tolérogènes induites en tant que modulateurs de l'asthme allergique (MGH-002)
Malgré les progrès des médicaments, la prévalence des maladies allergiques, y compris l'asthme allergique, continue d'augmenter. Pour cette raison, il est nécessaire de mieux comprendre les mécanismes des maladies allergiques et de nouvelles connaissances sur la modulation de l'inflammation allergique. Les chercheurs émettent l'hypothèse qu'il reste beaucoup à apprendre sur le comportement des cellules T effectrices et T régulatrices dans les maladies allergiques. En outre, les chercheurs émettent l'hypothèse que de nouveaux mécanismes de tolérance allergique peuvent exister, et l'élucidation de ces mécanismes peut fournir des informations sur de nouvelles stratégies thérapeutiques pour contrôler les maladies allergiques. Les chercheurs étudieront la capacité d'induction de la tolérance des lymphocytes T chez les sujets allergiques par un nouveau type de cellule dendritique tolérisante immunitaire (it-DC). Les chercheurs évalueront si les it-DC générées in vitro ont la capacité d'induire des cellules T régulatrices spécifiques de l'antigène et de supprimer la fonction des cellules effectrices T spécifiques de l'allergène in vitro.
L'extrait standardisé d'allergènes de chat et les allergènes d'acariens seront utilisés pour générer des changements dans les voies respiratoires qui se produisent lors de l'exposition à l'allergène. Pour cette investigation, la voie d'administration sera l'application topique de l'allergène titré sur un sous-segment isolé par bronchoscopie d'un lobe d'un poumon. La dose de produit biologique sera déterminée à partir de tests cutanés préalables.
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'une étude mécaniste monocentrique, ouverte et contrôlée, avant et après l'instillation d'allergènes, qui utilise chaque sujet comme son propre témoin. La fiabilité des mesures d'étude de l'expression est obtenue en comparant des mesures répétées. Des contrôles supplémentaires sont fournis en mesurant l'expression de marqueurs connus pour avoir une expression stable, y compris les protéines structurales cellulaires et les marqueurs de chimiokines que les enquêteurs connaissent sont induits dans ce paradigme expérimental de nos études précédentes. Il s'agit d'une étude expérimentale. Les sujets recevront un produit expérimental, soit un extrait standardisé d'allergènes de chat ou un allergène standardisé d'acariens (Dermatophagoides farinae ou D. pteronyssinus). Aucun sujet ne recevra de placebo. Il existe 2 cohortes, les asthmatiques allergiques (AA) et les témoins sains (HC). Les principales comparaisons seront la mesure des mesures de résultats primaires et secondaires dans : (1) les segments du poumon présentant un diluant par rapport aux allergènes chez chaque sujet asthmatique et (2) la comparaison de ces réponses chez les asthmatiques allergiques (AA) et les témoins sains (HC) .
Les enquêteurs inscriront 20 sujets AA (10 en piste 1 et 10 en piste 2) et 10 sujets HC (piste 1). Il n'y aura pas de randomisation. Le choix de l'allergène sera déterminé par des tests cutanés d'allergie. Lorsqu'un sujet est allergique à la fois au chat et aux acariens, un sera sélectionné dans le but d'avoir un échantillon représentatif de chats et d'acariens dans chaque cohorte. Les 10 sujets asthmatiques allergiques (AA) et sujets HC de la piste 1 subiront des tests de dépistage préliminaires et fourniront 200 ml de sang pour les études sur les DC et les cellules T à une occasion. Les sujets de la voie 1 ne subiront pas de bronchoscopie, de lavage bronchoalvéolaire ou de provocation allergénique segmentaire. Les 10 sujets asthmatiques allergiques (AA) de la piste 2 subiront une SAC avec un allergène de chat ou d'acarien standardisé. Ces sujets donneront également 200 ml de sang à deux reprises séparées par un minimum de 4 semaines et pas plus de 12 semaines.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, États-Unis, 02114
- Massachusetts General Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
Sujets souffrant d'asthme allergique (sujets AA) :
- Tous les sujets auront un VEMS initial non inférieur à 75 % de la valeur prédite après l'administration d'un bronchodilatateur.
- Tous les sujets auront à la fois des antécédents cliniques de symptômes allergiques aux allergènes de chat ou d'acariens et un test de piqûre d'allergène positif (3 mm de diamètre supérieur au contrôle du diluant)
- Absence de tabagisme à vie (total à vie < 5 paquets-années et aucun en 5 ans).
- Volonté et capable de donner un consentement éclairé.
- A exprimé le désir de participer à une entrevue avec le chercheur principal.
- Âge entre 18 et 50 ans.
- A méthacholine PC20 < 16 mg/ml.
- Asthme de sévérité défini comme : ne nécessitant pas plus que l'étape 3 de la thérapie (Lignes directrices du NHLBI, 2007), bien contrôlé et ayant un score au test de contrôle de l'asthme (ACT) validé > 19 pendant un mois avant la visite de dépistage, et capable de tolérer un arrêt de 2 semaines des corticostéroïdes inhalés avant la visite 2.
Sujets témoins sains (sujets HC) :
Les sujets témoins normaux seront des individus en bonne santé globale, d'âge et de sexe appariés au groupe asthmatique, âgés de 18 à 50 ans et non allergiques, c'est-à-dire entièrement négatifs sur le panel de tests cutanés sans antécédent de rhinite allergique ou d'asthme, sans antécédent des symptômes allergiques causés par les chats ou l'exposition aux allergènes d'acariens, les non-fumeurs de cigarettes à vie (définis comme un total à vie de moins de 5 paquets-années et aucun en 5 ans), une spirométrie normale (c.-à-d. VEMS et CVF d'au moins 90 % de la valeur prévue) et avec une PC20 de méthacholine > 16 mg/ml.
Critère d'exclusion:
Sujets souffrant d'asthme allergique (sujets AA) :
- Les femmes en âge de procréer qui sont enceintes (sur la base d'un test urinaire bêta-HCG), qui sont sexuellement actives et n'utilisent pas de contraception, qui cherchent à devenir enceintes ou qui allaitent.
- La présence d'un épisode asthmatique spontané ou de signes cliniques d'infection des voies respiratoires supérieures au cours des 6 semaines précédentes.
- Participation à une étude de recherche impliquant un médicament ou un produit biologique au cours des 30 jours précédant l'étude.
- Intolérance à l'albutérol, à l'atropine, à la lidocaïne, au fentanyl ou au midazolam.
- Antihistaminiques dans les 7 jours suivant la visite de dépistage.
- Présence de diabète sucré, d'insuffisance cardiaque congestive, d'arythmies ventriculaires, d'antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'insuffisance rénale, d'antécédents d'anaphylaxie ou de cirrhose.
- Utilisation de stéroïdes systémiques, utilisation accrue de stéroïdes inhalés, de bêta-bloquants et d'inhibiteurs de la MAO ou visite pour une exacerbation de l'asthme dans le mois suivant la visite de dépistage.
- Utilisation d'antibiotiques pour une maladie respiratoire dans le mois suivant la visite de caractérisation ou une infection des voies respiratoires dans les 6 semaines suivant les visites de bronchoscopie.
- Antécédents d'insuffisance respiratoire liée à l'asthme nécessitant une intubation.
- Réaction positive au test cutané quantitatif jusqu'à une concentration d'allergène de 0,056 BAU ou AU/ml.
- Sujets avec une forte possibilité de mauvaise observance de l'étude.
- Avoir des antécédents de tabagisme au cours des 5 dernières années ou > 5 paquets-années au total.
- Avoir une exposition à la fumée de cigarette secondaire ou des animaux domestiques à fourrure à l'intérieur, sauf dans le cas d'un chien, si le sujet n'est pas allergique au chien et que le sujet a un test cutané négatif au chien.
- Autres maladies pulmonaires, telles que la sarcoïdose, la bronchectasie ou une infection pulmonaire active.
- Utilisation de Xolair (omalizumab - anticorps monoclonal anti-IgE) pendant 6 mois.
- Immunothérapie avec extrait de chat ou d'acarien maintenant ou dans le passé.
- Utilisation de l'aspirine prophylactique pour les maladies cardiovasculaires.
- Non-anglophones.
- Poids inférieur à 110 livres
- Hématocrite < 0,36 pour les femmes, < 0,38 pour les hommes.
Sujets témoins normaux en bonne santé (sujets HC) :
- Antécédents d'allergie, d'asthme, de maladie nasale ou des sinus.
- Critères d'exclusion #1, 3-8 et 10-20 de (A.) ci-dessus.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Science basique
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Asthmatiques allergiques, non-asthmatiques non allergiques (HC)
Piste 1 : les sujets adultes qui sont des asthmatiques allergiques ou des non-asthmatiques non allergiques (témoins sains) ne recevront pas de provocation par allergène segmentaire dans les poumons, mais leur sang sera prélevé à 1 point dans le temps.
Piste 2 : Les sujets adultes qui sont des asthmatiques allergiques recevront une provocation par allergène segmentaire dans les poumons et subiront une prise de sang à 2 moments.
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Le premier jour de bronchoscopie, le BAL sera d'abord réalisé en lingual sans instillation de diluant ni d'allergène.
Une aliquote de 2 ml de diluant isotonique est instillée dans le lobe supérieur droit. La procédure est répétée dans le lobe moyen droit avec instillation de 2 ml de solution standardisée d'allergène de chat ou d'acarien.
Une dose test de concentration d'allergène est d'abord administrée consistant en 2 ml d'allergène au 1/10e(Cat,D.farinae)ou
1/30ème(D.pteronyssinus)le
concentration seuil. Si, lors de l'inspection visuelle à travers le bronchoscope, il n'y a aucun signe d'inflammation de la muqueuse après 2 minutes, un deuxième test d'allergène segmentaire sera effectué dans le lobe moyen droit en utilisant 2 ml d'allergène à dose complète à la concentration seuil (Cat, D.farinae ) ou 1/3 de la concentration seuil (D.pteronyssinus).
Cette dose sera prédéterminée par des tests cutanés quantitatifs. Une deuxième bronchoscopie est effectuée 24 heures après l'administration de l'extrait d'allergène et du diluant pour obtenir le liquide BAL à partir du RUL et du RML.
Autres noms:
200 (40 cuillères à café) ml de sang seront prélevés sur les sujets pour prélever différentes populations leucocytaires.
Un deuxième 200 ml de sang sera obtenu des sujets de la voie 2 4 semaines plus tard pour l'isolement des lymphocytes T pour les études fonctionnelles.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Effet de l'it-DC sur le phénotype, la fonction, la prolifération et la survie des lymphocytes T effecteurs spécifiques de l'allergène.
Délai: 24 heures
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Nous allons générer in vitro des cellules dendritiques tolérogènes induites (it-DC) à partir de monocytes du sang périphérique et de cellules dendritiques isolées de chaque sujet asthmatique allergique et évaluer leur capacité à (a) atténuer les réponses des lymphocytes T CD4+ effecteurs (Teff) et/ou (b) induisent des cellules T régulatrices (Treg) à partir de cellules Teff ainsi que des cellules T CD4+ naïves et mémoire. L'atténuation des réponses des lymphocytes T (a) sera évaluée par des tests de prolifération et la production de cytokines. De plus, afin d'évaluer la fonctionnalité des Tregs induits par it-DC (b), des tests de suppression de co-culture utilisant des cellules Teff spécifiques d'allergènes de chat ou d'acariens isolées de BAL après une provocation allergénique segmentaire (SAC) en tant que cellules répondeuses, seront examinés. Le pourcentage de suppression des cellules Teff répondantes sera évalué en examinant la prolifération et la survie/apoptose des cellules Teff, et par la production de cytokines. (Remarque : les échantillons de SAC provenant de témoins sains ne sont pas impliqués dans l'analyse primaire.) |
24 heures
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Répartition en pourcentage des sous-ensembles de DC du sang périphérique
Délai: 4 semaines
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Nous déterminerons la fréquence de chaque sous-ensemble de DC du sang périphérique de sujets asthmatiques allergiques à 0 et 4 semaines en utilisant une analyse par coloration de la surface cellulaire/cytométrie en flux.
Les résultats seront exprimés en termes de distribution en pourcentage de chaque sous-ensemble de DC dans le pool total de DC.
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4 semaines
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Pourcentage de suppression de la prolifération des lymphocytes T naïfs (Tn) et des lymphocytes T mémoire (Tmem) par les Treg induits par it-DC de chaque sujet.
Délai: 4 semaines
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La capacité des Treg induits par it-DC de chaque asthmatique allergique à supprimer la prolifération des cellules CD4+ Tn et Tmem autologues en réponse à l'anti-CD3 sera évaluée et exprimée en pourcentage de suppression de la prolifération à l'aide d'un test de prolifération in vitro.
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4 semaines
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Différences de prolifération par les cellules Teff spécifiques à l'allergène du BAL et du sang.
Délai: 4 semaines
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Nous mesurerons les réponses prolifératives dans les tests de co-culture it-DC par des cellules Teff CD4 + spécifiques à l'allergène obtenues à partir du BAL de sujets asthmatiques allergiques par rapport à celles des cellules Tmem CD4 + dérivées du sang des mêmes sujets et de 10 témoins sains.
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4 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Andrew D Luster, M.D., Ph.D., Massachusetts General Hospital
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies des voies respiratoires
- Maladies du système immunitaire
- Maladies pulmonaires
- Hypersensibilité immédiate
- Maladies bronchiques
- Maladies pulmonaires obstructives
- Hypersensibilité respiratoire
- Hypersensibilité
- Asthme
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents chélatants
- Agents séquestrants
- Dimercaprol
Autres numéros d'identification d'étude
- 2012P0001076
- 1U19AI095261 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
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