PD 0332991 och Anastrozol för steg 2 eller 3 östrogenreceptorpositiv och HER2 negativ bröstcancer

Förregistrering PIK3CA Mutant Inclusion

• Klinisk T2-T4c, eventuell N, M0 invasiv ER+ (Allred Score of 6-8) och HER2-negativ (0 eller 1+ av IHC eller FISH negativ för amplifiering) bröstcancer, genom AJCC 7:e upplagan klinisk stadieindelning, med målet att vara kirurgi att helt skära ut tumören i bröstet och lymfkörteln. Obs: Patienter med invasiv ER+ (Allred Score of 6-8) HER2-bröstcancer eller DCIS i det kontralaterala bröstet patienten är berättigade
• Kvinna ≥18 år
• ECOG-prestandastatus på 0, 1 eller 2
• Förväntad livslängd > 4 månader
• Premenopausal, patienten måste vara villig att följa graviditetskraven

• Tillräcklig organ- och märgfunktion

  • leukocyter ≥ 3 000/mcL
  • absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcL
  • trombocyter ≥ 100 000/mcL
  • totalt bilirubin ≤ ULN
  • AST(SGOT)/ och ALT(SGPT) < 2,5 X ULN
  • Kreatinin ≤ ULN
• Kunna förstå och villig att underteckna ett IRB-godkänt skriftligt informerat samtycke

Uteslutning

• Tidigare behandling av denna cancer inklusive: kirurgi, strålning, kemoterapi, bioterapi, hormonbehandling, undersökningsmedel innan studiestart
• Ta emot eventuella undersökningsagenter
• Tidigare behandling med någon Cdk4-hämmare
• Något av följande under de senaste 6 månaderna: hjärtinfarkt, svår/instabil angina, kranskärls/perifer artär bypasstransplantat, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, cerebrovaskulär olycka, övergående ischemisk attack, symtomatisk lungemboli
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till: pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, okontrollerad symtomatisk hjärtarytmi, psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravid/ammande
• Ovillig att använda adekvat preventivmedel
• Känd HIV-positiv på antiretroviral kombinationsterapi
• Bevis på inflammatorisk cancer
• Känd metastaserande sjukdom
• Nuvarande användning av antikoagulationsterapi
• Tidigare excisional biopsi av bröstcancer eller sentinel lymfkörtelbiopsi
• Alla tillstånd som försämrar patientens förmåga att svälja PD 0332991-tabletter (t.ex. sjukdom i mag-tarmkanalen som resulterar i oförmåga att ta oral medicin eller ett krav på IV-försörjning, tidigare kirurgiska ingrepp som påverkar absorptionen)
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som PD 0332991 eller andra medel som används i studien
• Korrigerat QT-intervall >470 msek

Registrering PIK3CA Mutant Inclusion Kriterierna nedan måste uppfyllas utöver kriterierna för förhandsregistrering, förutom att behandling med endokrin terapi för denna cancer är tillåten före registrering

• PIK3CA mutant kohort: tumör PIK3CA mutation närvarande
• Premenopausala kvinnor, serumöstradiolnivå i postmenopausal intervall ≤ 7 dagar före registrering

Uteslutningskriterierna nedan måste uppfyllas utöver kriterierna för förhandsregistrering - Nuvarande användning eller förväntat behov av mat eller läkemedel som är kända starka CYP3A4-hämmare (dvs. grapefruktjuice, verapamil, ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, posakonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, nefiaducedon, dilt. dexametason, glukokortikoider, progesteron, rifampin, fenobarbital, johannesört)

PIK3CA Inkludering av vildtyp

• Klinisk T2-T4c, eventuell N, M0 invasiv ER+ (Allred Score of 6-8) och HER2-negativ (0 eller 1+ av IHC eller FISH negativ för amplifiering) bröstcancer, genom AJCC 7:e upplagan klinisk stadieindelning, med målet att vara kirurgi att helt skära ut tumören i bröstet och lymfkörteln. Obs: Patienter med invasiv ER+ (Allred Score of 6-8) HER2-bröstcancer eller DCIS i det kontralaterala bröstet patienten är berättigade
• För vildtypskohorten PIK3CA: tumör PIK3CA-mutation saknas. Observera att om en patient inte hade tillräckligt med forskningsvävnad för PIK3CA-sekvensering vid förregistreringen eller om PIK3CA-sekvenseringsresultatet är försenat, kan hon registreras och registreras i PD991-studien utan att tilldelas en viss kohort vid tidpunkten för inskrivningen. PIK3CA-sekvensering kommer att utföras i framtiden på tumörer som samlas in vid efterföljande tidpunkter för att tilldela behandlingskohorten eller när PIK3CA-sekvenseringsdata är tillgängliga

• För den endokrinresistenta kohorten: Ki67 > 10 % genom central testning vid Washington University AMP-laboratorium från en tumörbiopsi utförd efter minst 2 veckor på neoadjuvant endokrin terapi. Observera att tidigare neoadjuvant endokrin terapi kan inkludera vilken endokrin terapi som helst (inklusive aromatashämmare, tamoxifen, fulvestrant) enbart eller i kombination, eller endokrin terapi i kombination med något prövningsmedel som inte är en Cdk 4/6-hämmare

  *Patienter som hade en dag 17 Ki67 > 10 % från NCI9170-studien är berättigade till den endokrinresistenta kohorten

• Kvinna >18 år
• ECOG-prestandastatus på 0, 1 eller 2
• Förväntad livslängd > 4 månader
• Vid premenopaus måste patienten vara villig att följa graviditetskraven

• Tillräcklig organ- och märgfunktion:

  • leukocyter ≥ 3 000/mcL
  • absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcL
  • trombocyter ≥ 100 000/mcL
  • totalt bilirubin ≤ ULN
  • AST(SGOT)/ och ALT(SGPT) < 2,5 X ULN
  • Kreatinin ≤ ULN
• Hos premenopausala kvinnor serumöstradiolnivåer i postmenopausala intervall ≤ 7 dagar före registrering.
• Kunna förstå och villig att underteckna ett IRB-godkänt skriftligt informerat samtycke

Uteslutning

• Tidigare behandling av denna cancer, inklusive: kirurgi, strålbehandling, kemoterapi, bioterapi, hormonbehandling, utredningsmedel före studiestart
• Ta emot andra undersökningsmedel
• Tidigare behandling med någon Cdk4-hämmare
• Något av följande under de senaste 6 månaderna: hjärtinfarkt, svår/instabil angina, kranskärls/perifer artär bypasstransplantat, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, cerebrovaskulär olycka, övergående ischemisk attack, symtomatisk lungemboli
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till: pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, okontrollerad symtomatisk hjärtarytmi, psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravid/ammande
• Ovillig att använda adekvat preventivmedel
• Känd HIV-positiv på antiretroviral kombinationsterapi
• Bevis på inflammatorisk cancer
• Känd metastaserande sjukdom
• Nuvarande användning av antikoagulationsterapi
• Tidigare excisional biopsi av bröstcancer eller sentinel lymfkörtelbiopsi
• Alla tillstånd som försämrar patientens förmåga att svälja PD 0332991-tabletter (t.ex. sjukdom i mag-tarmkanalen som resulterar i oförmåga att ta oral medicin eller ett krav på IV-försörjning, tidigare kirurgiska ingrepp som påverkar absorptionen)
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som PD 0332991 eller andra medel som används i studien
• Korrigerat QT-intervall >470 msek
• Nuvarande användning eller förväntat behov av mat eller läkemedel som är kända starka CYP3A4-hämmare (dvs. grapefruktjuice, verapamil, ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, posakonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, nefiaducedon, dilt. dexametason, glukokortikoider, progesteron, rifampin, fenobarbital, johannesört)

Endokrinresistent inkludering

• Klinisk T2-T4c vid diagnos eller screening, eventuell N, M0 invasiv ER+ (Allred Score minst 3 eller > 1 % ER-positivitet) och HER2-negativ (0 eller 1+ av IHC eller FISH-negativ eller tvetydig) bröstcancer, av AJCC 7:e edition klinisk stadieindelning, med målet att vara operation för att helt avlägsna tumören i bröstet och lymfkörteln. Obs: Patienter med invasiv bröstcancer som är ER pos, HER2 neg eller tvetydig eller DCIS i det kontralaterala bröstet är berättigade; multifokala sjukdomar är inte uteslutna. Den dominerande lesionen kommer att följas enligt protokoll
• Ki67 > 10 % genom central testning vid Washington University AMP-laboratorium från en tumörbiopsi utförd efter minst 2 veckor på neoadjuvant endokrin terapi. Om Ki67 är > 10 % genom lokal testning, måste Ki67-objektglaset och H&E-objektglaset granskas av studiepatologen för att bekräfta behörighet (diskutera med studieordföranden). För patienter utanför Washington University, vänligen kontakta Washington University-koordinatorn via e-post så att ett screening-ID-nummer kan tilldelas före leverans av bilderna
• Kvinna ≥ 18 år
• ECOG-prestandastatus på 0, 1 eller 2
• Pre- eller postmenopausala kvinnor är berättigade. Om patienten är premenopausal måste patienten vara villig att följa graviditetskraven och samtycka till GnRH-agonistbehandling för äggstockssuppression under studien

• Tillräcklig organ- och märgfunktion:

  • Leukocyter ≥ 3 000/mcL
  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcL
  • Blodplättar ≥ 100 000/mcL
  • Totalt bilirubin ≤ ULN
  • AST(SGOT)/ och ALT(SGPT) < 2,5 X ULN
  • Kreatinin ≤ ULN
• Kunna förstå och villig att underteckna ett IRB-godkänt skriftligt informerat samtycke

Uteslutning

• Tidigare behandling av denna cancer inklusive: kirurgi, strålning, kemoterapi
• Ta emot andra undersökningsmedel
• Tidigare behandling med Cdk4-hämmare
• Något av följande under de senaste 6 månaderna: hjärtinfarkt, svår/instabil angina, kranskärls/perifer artär bypasstransplantat, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, cerebrovaskulär olycka, övergående ischemisk attack, symtomatisk lungemboli
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till: pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, okontrollerad symtomatisk hjärtarytmi, psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravid/ammande
• Ovillig att använda adekvat preventivmedel
• Känd HIV-positiv på antiretroviral kombinationsterapi
• Känd metastaserande sjukdom
• Nuvarande användning av antikoagulationsterapi
• Tidigare excisional biopsi av bröstcancer eller sentinel lymfkörtelbiopsi
• Alla tillstånd som försämrar patientens förmåga att svälja PD 0332991-tabletter (t.ex. sjukdom i mag-tarmkanalen som resulterar i oförmåga att ta oral medicin eller ett krav på IV-försörjning, tidigare kirurgiska ingrepp som påverkar absorptionen)
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som PD 0332991 eller andra medel som används i studien
• Korrigerat QT-intervall >470 msek
• Nuvarande användning eller förväntat behov av mat eller läkemedel som är kända starka CYP3A4-hämmare (dvs. grapefruktjuice, verapamil, ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, posakonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, nefiaducedon, dilt. dexametason, glukokortikoider, progesteron, rifampin, fenobarbital, johannesört)

Adjuvans inkludering

• Erhållen nytta av PD 0332991 i den neoadjuvanta miljön i detta försök. Detta inkluderar de 26 patienter som uppnådde fullständig cellcykelstopp först efter tillägg av PD 0332991 (C1D1 Ki67 >2,7 % och C1D15 Ki67 ≤ 2,7 %) från huvudstudien (PIK3CA WT, mutant eller okända kohorter) samt eventuella patienter som har en Ki67 ≤ 10 % på C1D15-biopsi i den endokrinresistenta kohorten
• ECOG-prestandastatus på 0, 1 eller 2
• Premenopausal, patienten måste vara villig att följa graviditetskraven

• Tillräcklig organ- och märgfunktion

  • leukocyter ≥ 3 000/mcL
  • absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcL
  • trombocyter ≥ 100 000/mcL
  • totalt bilirubin ≤ ULN
  • AST(SGOT)/ och ALT(SGPT) ≤ 2,5 X ULN
  • Kreatinin ≤ ULN
• Genomgick en operation av bröstet och armhålan i botande syfte
• Minst 4 veckor efter avslutad adjuvant kemoterapi och strålbehandling om indicerat

• Patienter som redan har börjat med adjuvant hormonbehandling är berättigade under följande villkor:

  • För de 26 patienter som inkluderades i de initiala kohorterna och fick nytta av neoadjuvant PD 0332991 (C1D1 Ki67 >2,7 % och C1D15 Ki67 ≤ 2,7 %), bör adjuvant PD 0332991 initieras så snart som möjligt om den inledande hormonbehandlingen har inletts patienten har avslutat strålningen om indikerat
  • För patienter som registrerats i den endokrina resistenta kohorten och fått nytta av neoadjuvant PD 0332991 (C1D15 Ki67 ≤ 10%), bör adjuvant PD 0332991 initieras inom 6 månader eller tidigare efter påbörjad adjuvant hormonbehandling
• Kunna förstå och villig att underteckna ett IRB-godkänt skriftligt informerat samtycke

Uteslutning

• Något av följande under de senaste 6 månaderna: hjärtinfarkt, svår/instabil angina, kranskärls/perifer artär bypasstransplantat, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, cerebrovaskulär olycka, övergående ischemisk attack, symtomatisk lungemboli
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till: pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, okontrollerad symtomatisk hjärtarytmi, psykisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravid/ammande
• Ovillig att använda adekvat preventivmedel
• Känd HIV-positiv på antiretroviral kombinationsterapi. -Känd metastaserande sjukdom
• Alla tillstånd som försämrar patientens förmåga att svälja PD 0332991-tabletter (t.ex. sjukdom i mag-tarmkanalen som resulterar i oförmåga att ta oral medicin eller ett krav på IV-försörjning, tidigare kirurgiska ingrepp som påverkar absorptionen)
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som PD 0332991 eller andra medel som används i studien
• Korrigerat QT-intervall >470 msek
• Nuvarande användning eller förväntat behov av mat eller läkemedel som är kända starka CYP3A4-hämmare (dvs. grapefruktjuice, verapamil, ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, posakonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, nefiaducedon, dilt. dexametason, glukokortikoider, progesteron, rifampin, fenobarbital, johannesört)