PD 0332991 e anastrozolo per carcinoma mammario allo stadio 2 o 3 positivo per il recettore degli estrogeni e HER2 negativo

Pre-registrazione Inclusione mutante PIK3CA

• T2-T4c clinico, qualsiasi carcinoma mammario invasivo N, M0 ER+ (punteggio Allred di 6-8) e HER2 negativo (0 o 1+ mediante IHC o FISH negativo per amplificazione), secondo la stadiazione clinica AJCC 7a edizione, con obiettivo chirurgico asportare completamente il tumore al seno e al linfonodo. Nota: i pazienti con carcinoma mammario invasivo ER+ (punteggio Allred di 6-8) HER2- o DCIS nella mammella controlaterale sono idonei
• Donne di età ≥18 anni
• Performance status ECOG pari a 0, 1 o 2
• Aspettativa di vita > 4 mesi
• In premenopausa, la paziente deve essere disposta a rispettare i requisiti della gravidanza

• Funzione adeguata degli organi e del midollo

  • leucociti ≥ 3.000/μL
  • conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/μL
  • piastrine ≥ 100.000/mcL
  • bilirubina totale ≤ ULN
  • AST(SGOT)/ e ALT(SGPT) < 2,5 X ULN
  • Creatinina ≤ ULN
• In grado di comprendere e disposto a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB

Esclusione

• Trattamento precedente di questo tumore, tra cui: chirurgia, radioterapia, chemioterapia, bioterapia, terapia ormonale, agenti sperimentali prima dell'ingresso nello studio
• Ricevere agenti investigativi
• Terapia precedente con qualsiasi inibitore di Cdk4
• Uno qualsiasi dei seguenti sintomi nei 6 mesi precedenti: infarto miocardico, angina grave/instabile, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, embolia polmonare sintomatica
• Malattia intercorrente non controllata inclusa, ma non limitata a: infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca sintomatica non controllata, malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Incinta/allattamento
• Non disposto a utilizzare una contraccezione adeguata
• Noto HIV positivo in terapia antiretrovirale di combinazione
• Evidenza di cancro infiammatorio
• Malattia metastatica nota
• Uso attuale della terapia anticoagulante
• Precedente biopsia escissionale del cancro al seno o biopsia del linfonodo sentinella
• Qualsiasi condizione che comprometta la capacità del paziente di deglutire le compresse PD 0332991 (ad esempio, malattia del tratto gastrointestinale con conseguente incapacità di assumere farmaci per via orale o necessità di alimentazione endovenosa, precedenti procedure chirurgiche che influiscono sull'assorbimento)
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a PD 0332991 o ad altri agenti utilizzati nello studio
• Intervallo QT corretto >470 msec

Registrazione Inclusione del mutante PIK3CA I criteri seguenti devono essere soddisfatti in aggiunta ai criteri di pre-registrazione, ad eccezione del trattamento con terapia endocrina per questo tumore che è consentito prima della registrazione

• Coorte mutante PIK3CA: mutazione tumorale PIK3CA presente
• Donne in premenopausa, livello sierico di estradiolo nell'intervallo postmenopausale ≤ 7 giorni prima della registrazione

I criteri di esclusione riportati di seguito devono essere soddisfatti in aggiunta ai criteri di pre-registrazione: -Uso attuale o necessità anticipata di alimenti o farmaci noti come forti inibitori del CYP3A4 (ad es. succo di pompelmo, verapamil, ketoconazolo, miconazolo, itraconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, nefazodone, diltiazem e delavirdina) o induttori (ad es. desametasone, glucocorticoidi, progesterone, rifampicina, fenobarbital, erba di San Giovanni)

Inclusione di PIK3CA Wild Type

• T2-T4c clinico, qualsiasi carcinoma mammario invasivo N, M0 ER+ (punteggio Allred di 6-8) e HER2 negativo (0 o 1+ mediante IHC o FISH negativo per amplificazione), secondo la stadiazione clinica AJCC 7a edizione, con obiettivo chirurgico asportare completamente il tumore al seno e al linfonodo. Nota: i pazienti con carcinoma mammario invasivo ER+ (punteggio Allred di 6-8) HER2- o DCIS nella mammella controlaterale sono idonei
• Per la coorte PIK3CA wild type: mutazione tumorale PIK3CA assente. Si noti che se una paziente non disponeva di tessuto di ricerca sufficiente per il sequenziamento PIK3CA al momento della pre-registrazione o se il risultato del sequenziamento PIK3CA è in ritardo, potrebbe essere registrata e arruolata nello studio PD991 senza essere assegnata a una particolare coorte al momento dell'arruolamento. Il sequenziamento PIK3CA verrà eseguito in futuro sui tumori raccolti in momenti successivi per assegnare la coorte di trattamento o quando saranno disponibili i dati del sequenziamento PIK3CA

• Per la coorte endocrino-resistente: Ki67 > 10% mediante test centrale presso il laboratorio AMP della Washington University da una biopsia tumorale eseguita dopo almeno 2 settimane di terapia endocrina neoadiuvante. Si noti che la precedente terapia endocrina neoadiuvante potrebbe includere qualsiasi terapia endocrina (compresi gli inibitori dell'aromatasi, tamoxifene, fulvestrant) da sola o in combinazione, o la terapia endocrina in combinazione con qualsiasi agente sperimentale che non sia un inibitore di Cdk 4/6

  *I pazienti che avevano un Ki67 al giorno 17 > 10% nello studio NCI9170 sono idonei per la coorte con resistenza endocrina

• Donne >18 anni
• Performance status ECOG pari a 0, 1 o 2
• Aspettativa di vita > 4 mesi
• Se in premenopausa, la paziente deve essere disposta a rispettare i requisiti della gravidanza

• Funzione adeguata degli organi e del midollo:

  • leucociti ≥ 3.000/μL
  • conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/μL
  • piastrine ≥ 100.000/mcL
  • bilirubina totale ≤ ULN
  • AST(SGOT)/ e ALT(SGPT) < 2,5 X ULN
  • Creatinina ≤ ULN
• Nelle donne in premenopausa, livello sierico di estradiolo nell'intervallo postmenopausale ≤ 7 giorni prima della registrazione.
• In grado di comprendere e disposto a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB

Esclusione

• Trattamento precedente di questo tumore tra cui: chirurgia, radioterapia, chemioterapia, bioterapia, terapia ormonale, agente sperimentale prima dell'ingresso nello studio
• Ricevere altri agenti investigativi
• Terapia precedente con qualsiasi inibitore di Cdk4
• Uno qualsiasi dei seguenti sintomi nei 6 mesi precedenti: infarto miocardico, angina grave/instabile, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, embolia polmonare sintomatica
• Malattia intercorrente non controllata inclusa, ma non limitata a: infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca sintomatica non controllata, malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Incinta/allattamento
• Non disposto a utilizzare una contraccezione adeguata
• Noto HIV positivo in terapia antiretrovirale di combinazione
• Evidenza di cancro infiammatorio
• Malattia metastatica nota
• Uso attuale della terapia anticoagulante
• Precedente biopsia escissionale del cancro al seno o biopsia del linfonodo sentinella
• Qualsiasi condizione che comprometta la capacità del paziente di deglutire le compresse PD 0332991 (ad esempio, malattia del tratto gastrointestinale con conseguente incapacità di assumere farmaci per via orale o necessità di alimentazione endovenosa, precedenti procedure chirurgiche che influiscono sull'assorbimento)
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a PD 0332991 o ad altri agenti utilizzati nello studio
• Intervallo QT corretto >470 msec
• L’uso attuale o il fabbisogno previsto di alimenti o farmaci che sono noti potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. succo di pompelmo, verapamil, ketoconazolo, miconazolo, itraconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, nefazodone, diltiazem e delavirdina) o induttori (ad es. desametasone, glucocorticoidi, progesterone, rifampicina, fenobarbital, erba di San Giovanni)

Inclusione resistente al sistema endocrino

• T2-T4c clinici alla diagnosi o allo screening, qualsiasi carcinoma mammario invasivo N, M0 ER+ (punteggio Allred almeno 3 o > 1% di positività ER) e HER2 negativo (0 o 1+ secondo IHC o FISH negativo o equivoco), secondo AJCC 7° edizione stadiazione clinica, con l’obiettivo dell’intervento chirurgico per asportare completamente il tumore nella mammella e nel linfonodo. Nota: sono eleggibili le pazienti con carcinoma mammario invasivo in posizione ER, HER2 neg o equivoco o DCIS nella mammella controlaterale; non sono escluse malattie multifocali. La lesione dominante verrà seguita secondo protocollo
• Ki67 > 10% mediante test centrale presso il laboratorio AMP della Washington University da una biopsia tumorale eseguita dopo almeno 2 settimane di terapia endocrina neoadiuvante. Se il Ki67 è > 10% mediante test locale, il vetrino Ki67 e il vetrino H&E devono essere esaminati dal patologo dello studio per confermare l'idoneità (discutere con il presidente dello studio). Per i pazienti esterni alla Washington University, contattare il coordinatore della Washington University tramite e-mail in modo che possa essere assegnato un ID di screening prima della spedizione dei vetrini
• Donne di età ≥ 18 anni
• Performance status ECOG pari a 0, 1 o 2
• Sono ammissibili le donne in pre o post menopausa. Se in premenopausa, la paziente deve essere disposta a rispettare i requisiti della gravidanza e accettare la terapia con agonisti del GnRH per la soppressione ovarica durante lo studio

• Funzione adeguata degli organi e del midollo:

  • Leucociti ≥ 3.000/μL
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/μL
  • Piastrine ≥ 100.000/μL
  • Bilirubina totale ≤ ULN
  • AST(SGOT)/ e ALT(SGPT) < 2,5 X ULN
  • Creatinina ≤ ULN
• In grado di comprendere e disposto a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB

Esclusione

• Trattamento precedente di questo cancro, tra cui: chirurgia, radioterapia, chemioterapia
• Ricevere altri agenti investigativi
• Terapia precedente con inibitore Cdk4
• Uno qualsiasi dei seguenti sintomi nei 6 mesi precedenti: infarto miocardico, angina grave/instabile, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, embolia polmonare sintomatica
• Malattia intercorrente non controllata inclusa, ma non limitata a: infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca sintomatica non controllata, malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Incinta/allattamento
• Non disposto a utilizzare una contraccezione adeguata
• Noto HIV positivo in terapia antiretrovirale di combinazione
• Malattia metastatica nota
• Uso attuale della terapia anticoagulante
• Precedente biopsia escissionale del cancro al seno o biopsia del linfonodo sentinella
• Qualsiasi condizione che comprometta la capacità del paziente di deglutire le compresse PD 0332991 (ad esempio, malattia del tratto gastrointestinale con conseguente incapacità di assumere farmaci per via orale o necessità di alimentazione endovenosa, precedenti procedure chirurgiche che influiscono sull'assorbimento)
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a PD 0332991 o ad altri agenti utilizzati nello studio
• Intervallo QT corretto >470 msec
• L’uso attuale o il fabbisogno previsto di alimenti o farmaci che sono noti potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. succo di pompelmo, verapamil, ketoconazolo, miconazolo, itraconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, nefazodone, diltiazem e delavirdina) o induttori (ad es. desametasone, glucocorticoidi, progesterone, rifampicina, fenobarbital, erba di San Giovanni)

Inclusione adiuvante

• Beneficio derivato da PD 0332991 nel contesto neoadiuvante in questo studio. Ciò include i 26 pazienti che hanno raggiunto l'arresto completo del ciclo cellulare solo dopo l'aggiunta di PD 0332991 (C1D1 Ki67 >2,7% e C1D15 Ki67 ≤ 2,7%) dallo studio principale (PIK3CA WT, mutante o coorti sconosciute) nonché tutti i pazienti che hanno un Ki67 ≤ 10% alla biopsia C1D15 nella coorte resistente al sistema endocrino
• Performance status ECOG pari a 0, 1 o 2
• In premenopausa, la paziente deve essere disposta a rispettare i requisiti di gravidanza stabiliti

• Funzione adeguata degli organi e del midollo

  • leucociti ≥ 3.000/μL
  • conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/μL
  • piastrine ≥ 100.000/mcL
  • bilirubina totale ≤ ULN
  • AST(SGOT)/ e ALT(SGPT) ≤ 2,5 X ULN
  • Creatinina ≤ ULN
• È stata sottoposta ad intervento chirurgico alla mammella e all'ascella a scopo curativo
• Almeno 4 settimane dopo il completamento della chemioterapia adiuvante e della radioterapia, se indicato

• I pazienti che hanno già iniziato la terapia ormonale adiuvante sono idonei alle seguenti condizioni:

  • Per i 26 pazienti arruolati nelle coorti iniziali e che hanno tratto beneficio dal PD neoadiuvante 0332991 (C1D1 Ki67 >2,7% e C1D15 Ki67 ≤ 2,7%), il PD adiuvante 0332991 deve essere iniziato il prima possibile se è stata iniziata la terapia ormonale adiuvante e il il paziente ha completato la radioterapia, se indicato
  • Per i pazienti arruolati nella coorte resistente agli endocrini e che hanno tratto beneficio dal PD neoadiuvante 0332991 (C1D15 Ki67 ≤ 10%), il PD adiuvante 0332991 deve essere iniziato entro 6 mesi o prima dall'inizio della terapia ormonale adiuvante
• In grado di comprendere e disposto a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB

Esclusione

• Uno qualsiasi dei seguenti sintomi nei 6 mesi precedenti: infarto miocardico, angina grave/instabile, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, embolia polmonare sintomatica
• Malattia intercorrente non controllata inclusa, ma non limitata a: infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca sintomatica non controllata, malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Incinta/allattamento
• Non disposto a utilizzare una contraccezione adeguata
• Noto HIV positivo in terapia antiretrovirale di combinazione. -Malattia metastatica nota
• Qualsiasi condizione che comprometta la capacità del paziente di deglutire le compresse PD 0332991 (ad esempio, malattia del tratto gastrointestinale con conseguente incapacità di assumere farmaci per via orale o necessità di alimentazione endovenosa, precedenti procedure chirurgiche che influiscono sull'assorbimento)
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a PD 0332991 o ad altri agenti utilizzati nello studio
• Intervallo QT corretto >470 msec
• L’uso attuale o il fabbisogno previsto di alimenti o farmaci che sono noti potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. succo di pompelmo, verapamil, ketoconazolo, miconazolo, itraconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, nefazodone, diltiazem e delavirdina) o induttori (ad es. desametasone, glucocorticoidi, progesterone, rifampicina, fenobarbital, erba di San Giovanni)