PD 0332991 a anastrozol u rakoviny prsu s pozitivním a HER2 negativním estrogenovým receptorem stadia 2 nebo 3

Předregistrace PIK3CA Mutant Inclusion

• Klinický T2-T4c, jakýkoli N, M0 invazivní ER+ (Allred skóre 6-8) a HER2 negativní (0 nebo 1+ podle IHC nebo FISH negativní pro amplifikaci) karcinom prsu, podle AJCC 7. vydání klinického stagingu, s cílem chirurgie k úplnému vyříznutí nádoru v prsu a lymfatické uzlině. Poznámka: Vhodné jsou pacientky s invazivním ER+ (Allred skóre 6-8) HER2- karcinomem prsu nebo DCIS v kontralaterálním prsu
• Žena ve věku ≥ 18 let
• Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2
• Předpokládaná délka života > 4 měsíce
• Premenopauzální pacientka musí být ochotna vyhovět požadavkům těhotenství

• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně

  • leukocyty ≥ 3 000/mcL
  • absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
  • krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  • celkový bilirubin ≤ ULN
  • AST(SGOT)/ a ALT(SGPT) < 2,5 X ULN
  • Kreatinin ≤ ULN
• Schopnost porozumět a ochotna podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB

Vyloučení

• Předchozí léčba této rakoviny včetně: chirurgického zákroku, ozařování, chemoterapie, bioterapie, hormonální terapie, zkoumaného činidla před vstupem do studie
• Přijímání jakýchkoli vyšetřovacích agentů
• Předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem Cdk4
• Cokoli z následujících v předchozích 6 měsících: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny, symptomatické městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda, tranzitorní ischemická ataka, symptomatická plicní embolie
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na: probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná symptomatická srdeční arytmie, psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Těhotná/kojící
• Neochota používat vhodnou antikoncepci
• Známý HIV pozitivní při kombinované antiretrovirové léčbě
• Důkazy o zánětlivé rakovině
• Známé metastatické onemocnění
• Současné použití antikoagulační léčby
• Předchozí excizní biopsie karcinomu prsu nebo biopsie sentinelové lymfatické uzliny
• Jakýkoli stav, který zhoršuje pacientovu schopnost polykat tablety PD 0332991 (např. onemocnění gastrointestinálního traktu vedoucí k neschopnosti užívat perorální léky nebo nutnost nitrožilní výživy, předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci)
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako PD 0332991 nebo jiným činidlům použitým ve studii
• Opravený QT interval >470 msec

Registrace Zařazení mutantů PIK3CA Kromě kritérií pro předregistraci musí být splněna i kritéria uvedená níže, kromě toho, že před registrací je povolena léčba endokrinní terapií této rakoviny

• Skupina mutantů PIK3CA: přítomna mutace nádoru PIK3CA
• Premenopauzální ženy, hladina estradiolu v séru v postmenopauzálním rozmezí ≤ 7 dní před registrací

Kromě předregistračních kritérií musí být splněna i níže uvedená vylučovací kritéria – současné užívání nebo předpokládaná potřeba potravin nebo léků, které jsou známy jako silné inhibitory CYP3A4 (tj. grapefruitový džus, verapamil, ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, posakonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, inducersity, inducers dexamethason, glukokortikoidy, progesteron, rifampin, fenobarbital, třezalka tečkovaná)

Zahrnutí divokého typu PIK3CA

• Klinický T2-T4c, jakýkoli N, M0 invazivní ER+ (Allred skóre 6-8) a HER2 negativní (0 nebo 1+ podle IHC nebo FISH negativní pro amplifikaci) karcinom prsu, podle AJCC 7. vydání klinického stagingu, s cílem chirurgie k úplnému vyříznutí nádoru v prsu a lymfatické uzlině. Poznámka: Vhodné jsou pacientky s invazivním ER+ (Allred skóre 6-8) HER2- karcinomem prsu nebo DCIS v kontralaterálním prsu
• Pro kohortu PIK3CA divokého typu: nádorová mutace PIK3CA chybí. Všimněte si, že pokud pacientka při předběžné registraci neměla dostatek výzkumné tkáně pro sekvenování PIK3CA nebo pokud je výsledek sekvenování PIK3CA zpožděn, mohla být registrována a zařazena do studie PD991, aniž by byla v době registrace přiřazena ke konkrétní kohortě. Sekvenování PIK3CA bude v budoucnu prováděno na nádorech odebraných v následujících časových bodech pro přiřazení léčebné kohorty nebo až budou k dispozici údaje o sekvenování PIK3CA

• Pro kohortu rezistentní na endokrinní systém: Ki67 > 10 % pomocí centrálního testování v laboratoři AMP Washingtonské univerzity z biopsie nádoru provedené po nejméně 2 týdnech neoadjuvantní endokrinní terapie. Všimněte si, že předchozí neoadjuvantní endokrinní terapie by mohla zahrnovat jakoukoli endokrinní terapii (včetně inhibitoru aromatázy, tamoxifenu, fulvestrantu) samotnou nebo v kombinaci nebo endokrinní terapii v kombinaci s jakýmkoliv hodnoceným prostředkem, který není inhibitorem Cdk 4/6

  *Pacienti, kteří měli Ki67 dne 17 > 10 % ze studie NCI9170, jsou způsobilí pro kohortu s endokrinní rezistencí

• Žena starší 18 let
• Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2
• Předpokládaná délka života > 4 měsíce
• Pokud je pacientka premenopauza, musí být ochotna splnit požadavky těhotenství

• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně:

  • leukocyty ≥ 3 000/mcL
  • absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
  • krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  • celkový bilirubin ≤ ULN
  • AST(SGOT)/ a ALT(SGPT) < 2,5 X ULN
  • Kreatinin ≤ ULN
• U premenopauzálních žen byla hladina estradiolu v séru v postmenopauzálním rozmezí ≤ 7 dní před registrací.
• Schopnost porozumět a ochotna podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB

Vyloučení

• Předchozí léčba této rakoviny včetně: Chirurgie, Radiační terapie, Chemoterapie, Bioterapie, Hormonální terapie, Vyšetřovací činidlo před vstupem do studie
• Přijímání dalších vyšetřovacích agentů
• Předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem Cdk4
• Cokoli z následujících v předchozích 6 měsících: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny, symptomatické městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda, tranzitorní ischemická ataka, symptomatická plicní embolie
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na: probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná symptomatická srdeční arytmie, psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Těhotná/kojící
• Neochota používat vhodnou antikoncepci
• Známý HIV pozitivní při kombinované antiretrovirové léčbě
• Důkazy o zánětlivé rakovině
• Známé metastatické onemocnění
• Současné použití antikoagulační léčby
• Předchozí excizní biopsie karcinomu prsu nebo biopsie sentinelové lymfatické uzliny
• Jakýkoli stav, který zhoršuje pacientovu schopnost polykat tablety PD 0332991 (např. onemocnění gastrointestinálního traktu vedoucí k neschopnosti užívat perorální léky nebo nutnost nitrožilní výživy, předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci)
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako PD 0332991 nebo jiným činidlům použitým ve studii
• Opravený QT interval >470 msec
• Současné užívání nebo předpokládaná potřeba potravin nebo léků, které jsou známy jako silné inhibitory CYP3A4 (tj. grapefruitový džus, verapamil, ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, posakonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, inducersity, inducers dexamethason, glukokortikoidy, progesteron, rifampin, fenobarbital, třezalka tečkovaná)

Endokrinní rezistentní zahrnutí

• Klinický T2-T4c při diagnóze nebo screeningu, jakýkoli N, M0 invazivní ER+ (Allred skóre alespoň 3 nebo > 1% pozitivita ER) a HER2 negativní (0 nebo 1+ podle IHC nebo FISH negativní nebo nejednoznačný) karcinom prsu, podle AJCC 7. vydání klinického stagingu s cílem chirurgického zákroku k úplné excizi nádoru v prsu a lymfatických uzlinách. Poznámka: Vhodné jsou pacientky s invazivním karcinomem prsu, který je ER pos, HER2 neg nebo nejednoznačný nebo DCIS v kontralaterálním prsu; multifokální onemocnění nejsou vyloučena. Dominantní léze bude sledována podle protokolu
• Ki67 > 10 % centrálním testováním v laboratoři Washington University AMP z biopsie nádoru provedené po nejméně 2 týdnech neoadjuvantní endokrinní terapie. Pokud je Ki67 podle lokálního testování > 10 %, sklíčko Ki67 a H&E sklíčko musí zkontrolovat patolog studie, aby potvrdil způsobilost (prodiskutujte s předsedou studie). V případě pacientů mimo Washington University kontaktujte koordinátora Washingtonské univerzity e-mailem, aby bylo možné před odesláním diapozitivů přiřadit screeningové ID#
• Žena ≥ 18 let
• Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2
• Nárok mají ženy před nebo po menopauze. Pokud je pacientka premenopauza, musí být ochotna splnit požadavky na těhotenství a souhlasit s terapií agonistou GnRH pro potlačení vaječníků během studie

• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně:

  • Leukocyty ≥ 3 000/mcL
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  • Celkový bilirubin ≤ ULN
  • AST(SGOT)/ a ALT(SGPT) < 2,5 X ULN
  • Kreatinin ≤ ULN
• Schopnost porozumět a ochotna podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB

Vyloučení

• Předchozí léčba této rakoviny včetně: chirurgie, ozařování, chemoterapie
• Přijímání dalších vyšetřovacích agentů
• Předchozí léčba inhibitorem Cdk4
• Cokoli z následujících v předchozích 6 měsících: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny, symptomatické městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda, tranzitorní ischemická ataka, symptomatická plicní embolie
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na: probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná symptomatická srdeční arytmie, psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Těhotná/kojící
• Neochota používat vhodnou antikoncepci
• Známý HIV pozitivní při kombinované antiretrovirové léčbě
• Známé metastatické onemocnění
• Současné použití antikoagulační léčby
• Předchozí excizní biopsie karcinomu prsu nebo biopsie sentinelové lymfatické uzliny
• Jakýkoli stav, který zhoršuje pacientovu schopnost polykat tablety PD 0332991 (např. onemocnění gastrointestinálního traktu vedoucí k neschopnosti užívat perorální léky nebo nutnost nitrožilní výživy, předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci)
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako PD 0332991 nebo jiným činidlům použitým ve studii
• Opravený QT interval >470 msec
• Současné užívání nebo předpokládaná potřeba potravin nebo léků, které jsou známy jako silné inhibitory CYP3A4 (tj. grapefruitový džus, verapamil, ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, posakonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, inducersity, inducers dexamethason, glukokortikoidy, progesteron, rifampin, fenobarbital, třezalka tečkovaná)

Zahrnutí adjuvans

• Odvozený přínos z PD 0332991 v neoadjuvantní léčbě v této studii. To zahrnuje 26 pacientů, kteří dosáhli úplné zástavy buněčného cyklu pouze po přidání PD 0332991 (C1D1 Ki67 >2,7 % a C1D15 Ki67 ≤ 2,7 %) z hlavní studie (PIK3CA WT, mutantní nebo neznámé kohorty), stejně jako všechny pacienty kteří mají Ki67 ≤ 10 % na biopsii C1D15 v kohortě s endokrinní rezistencí
• Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2
• Premenopauzální pacientka musí být ochotna dodržovat stanovené požadavky na těhotenství

• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně

  • leukocyty ≥ 3 000/mcL
  • absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
  • krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  • celkový bilirubin ≤ ULN
  • AST(SGOT)/ a ALT(SGPT) ≤ 2,5 X ULN
  • Kreatinin ≤ ULN
• Podstoupil operaci prsu a axily s léčebným záměrem
• Nejméně 4 týdny po dokončení adjuvantní chemoterapie a radiační terapie, pokud je indikována

• Pacienti, kteří již zahájili adjuvantní hormonální léčbu, jsou způsobilí za následujících podmínek:

  • U 26 pacientů, kteří byli zařazeni do počátečních kohort a získali prospěch z neoadjuvantní PD 0332991 (C1D1 Ki67 >2,7 % a C1D15 Ki67 ≤ 2,7 %), by měla být adjuvantní PD 0332991 zahájena co nejdříve, pokud byla zahájena adjuvantní léčba a hormonální léčba pacient dokončil ozařování, pokud je to indikováno
  • U pacientek, které byly zařazeny do kohorty endokrinně rezistentní a získaly prospěch z neoadjuvantní PD 0332991 (C1D15 Ki67 ≤ 10 %), by měla být adjuvantní PD 0332991 zahájena do 6 měsíců nebo dříve po zahájení adjuvantní hormonální terapie
• Schopnost porozumět a ochotna podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB

Vyloučení

• Cokoli z následujících v předchozích 6 měsících: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny, symptomatické městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda, tranzitorní ischemická ataka, symptomatická plicní embolie
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na: probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná symptomatická srdeční arytmie, ssychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Těhotná/kojící
• Neochota používat vhodnou antikoncepci
• Známý HIV pozitivní při kombinované antiretrovirové léčbě. - Známé metastatické onemocnění
• Jakýkoli stav, který zhoršuje pacientovu schopnost polykat tablety PD 0332991 (např. onemocnění gastrointestinálního traktu vedoucí k neschopnosti užívat perorální léky nebo nutnost nitrožilní výživy, předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci)
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako PD 0332991 nebo jiným činidlům použitým ve studii
• Opravený QT interval >470 msec
• Současné užívání nebo předpokládaná potřeba potravin nebo léků, které jsou známy jako silné inhibitory CYP3A4 (tj. grapefruitový džus, verapamil, ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, posakonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, inducersity, inducers dexamethason, glukokortikoidy, progesteron, rifampin, fenobarbital, třezalka tečkovaná)