PD 0332991 y anastrozol para el cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo en estadio 2 o 3 y negativo para HER2

Inclusión de mutantes PIK3CA de preinscripción

• Cáncer de mama clínico T2-T4c, cualquier N, M0 invasivo ER+ (puntuación Allred de 6-8) y HER2 negativo (0 o 1+ por IHC o FISH negativo para amplificación), según la estadificación clínica de la séptima edición del AJCC, con el objetivo de ser la cirugía. para extirpar completamente el tumor en la mama y el ganglio linfático. Nota: Las pacientes con cáncer de mama invasivo ER+ (puntuación Allred de 6-8) HER2- o DCIS en la mama contralateral son elegibles.
• Mujer ≥18 años
• Estado funcional ECOG de 0, 1 o 2
• Esperanza de vida > 4 meses
• Premenopáusica, la paciente debe estar dispuesta a cumplir con los requisitos del embarazo.

• Función adecuada de órganos y médula.

  • leucocitos ≥ 3.000/mcL
  • recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  • plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • bilirrubina total ≤ LSN
  • AST(SGOT)/ y ALT(SGPT) < 2,5 X LSN
  • Creatinina ≤ LSN
• Capaz de comprender y dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB.

Exclusión

• Tratamiento previo de este cáncer que incluye: cirugía, radiación, quimioterapia, bioterapia, terapia hormonal, agente en investigación antes del ingreso al estudio.
• Recibir agentes en investigación
• Terapia previa con cualquier inhibidor de Cdk4.
• Cualquiera de los siguientes en los 6 meses anteriores: infarto de miocardio, angina grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, embolia pulmonar sintomática
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras: infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca sintomática no controlada, enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Embarazada/lactancia
• No estar dispuesto a emplear métodos anticonceptivos adecuados.
• VIH positivo conocido en tratamiento antirretroviral combinado
• Evidencia de cáncer inflamatorio.
• Enfermedad metastásica conocida
• Uso actual de la terapia anticoagulante.
• Biopsia escisional previa del cáncer de mama o biopsia del ganglio centinela
• Cualquier condición que afecte la capacidad del paciente para tragar tabletas PD 0332991 (por ejemplo, enfermedad del tracto gastrointestinal que resulte en la incapacidad de tomar medicamentos orales o la necesidad de alimentación intravenosa, procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción)
• Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a PD 0332991 u otros agentes utilizados en el estudio.
• Intervalo QT corregido >470 ms

Registro Inclusión del mutante PIK3CA Se deben cumplir los siguientes criterios además de los criterios de preinscripción, excepto que se permite el tratamiento con terapia endocrina para este cáncer antes del registro.

• Cohorte de mutantes PIK3CA: mutación tumoral PIK3CA presente
• Mujeres premenopáusicas, nivel de estradiol sérico en el rango posmenopáusico ≤ 7 días antes del registro

Se deben cumplir los criterios de exclusión a continuación además de los criterios de prerregistro: Uso actual o necesidad anticipada de alimentos o medicamentos que sean inhibidores potentes del CYP3A4 (es decir, jugo de toronja, verapamilo, ketoconazol, miconazol, itraconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, nefazodona, diltiazem y delavirdina) o inductores (es decir, dexametasona, glucocorticoides, progesterona, rifampicina, fenobarbital, hierba de San Juan)

Inclusión de tipo salvaje PIK3CA

• Cáncer de mama clínico T2-T4c, cualquier N, M0 invasivo ER+ (puntuación Allred de 6-8) y HER2 negativo (0 o 1+ por IHC o FISH negativo para amplificación), según la estadificación clínica de la séptima edición del AJCC, con el objetivo de ser la cirugía. para extirpar completamente el tumor en la mama y el ganglio linfático. Nota: Las pacientes con cáncer de mama invasivo ER+ (puntuación Allred de 6-8) HER2- o DCIS en la mama contralateral son elegibles.
• Para la cohorte PIK3CA de tipo salvaje: mutación tumoral PIK3CA ausente. Tenga en cuenta que si una paciente no tenía suficiente tejido de investigación para la secuenciación PIK3CA en el momento del registro previo o si el resultado de la secuenciación PIK3CA se retrasa, se la podría registrar e inscribir en el ensayo PD991 sin asignarla a una cohorte particular en el momento de la inscripción. La secuenciación de PIK3CA se realizará en el futuro en tumores recolectados en momentos posteriores para asignar la cohorte de tratamiento o cuando los datos de secuenciación de PIK3CA estén disponibles.

• Para la cohorte resistente al sistema endocrino: Ki67 > 10% mediante pruebas centrales en el laboratorio AMP de la Universidad de Washington a partir de una biopsia de tumor realizada después de al menos 2 semanas de terapia endocrina neoadyuvante. Tenga en cuenta que la terapia endocrina neoadyuvante previa podría incluir cualquier terapia endocrina (incluidos inhibidores de la aromatasa, tamoxifeno, fulvestrant) sola o en combinación, o terapia endocrina en combinación con cualquier agente en investigación que no sea un inhibidor de Cdk 4/6.

  *Los pacientes que tuvieron un Ki67 el día 17 > 10 % en el ensayo NCI9170 son elegibles para la cohorte de resistencia endocrina.

• Mujer >18 años
• Estado funcional ECOG de 0, 1 o 2
• Esperanza de vida > 4 meses
• Si es premenopáusica, la paciente debe estar dispuesta a cumplir con los requisitos del embarazo.

• Función adecuada de órganos y médula:

  • leucocitos ≥ 3.000/mcL
  • recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  • plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • bilirrubina total ≤ LSN
  • AST(SGOT)/ y ALT(SGPT) < 2,5 X LSN
  • Creatinina ≤ LSN
• En mujeres premenopáusicas, nivel de estradiol sérico en el rango posmenopáusico ≤ 7 días antes del registro.
• Capaz de comprender y dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB.

Exclusión

• Tratamiento previo de este cáncer que incluye: cirugía, radioterapia, quimioterapia, bioterapia, terapia hormonal, agente en investigación antes del ingreso al estudio.
• Recibir cualquier otro agente en investigación
• Terapia previa con cualquier inhibidor de Cdk4.
• Cualquiera de los siguientes en los 6 meses anteriores: infarto de miocardio, angina grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, embolia pulmonar sintomática
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras: infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca sintomática no controlada, enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Embarazada/lactancia
• No estar dispuesto a emplear métodos anticonceptivos adecuados.
• VIH positivo conocido en tratamiento antirretroviral combinado
• Evidencia de cáncer inflamatorio.
• Enfermedad metastásica conocida
• Uso actual de la terapia anticoagulante.
• Biopsia escisional previa del cáncer de mama o biopsia del ganglio centinela
• Cualquier condición que afecte la capacidad del paciente para tragar tabletas PD 0332991 (por ejemplo, enfermedad del tracto gastrointestinal que resulte en la incapacidad de tomar medicamentos orales o la necesidad de alimentación intravenosa, procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción)
• Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a PD 0332991 u otros agentes utilizados en el estudio.
• Intervalo QT corregido >470 ms
• Uso actual o necesidad prevista de alimentos o medicamentos que sean inhibidores potentes del CYP3A4 (es decir, jugo de toronja, verapamilo, ketoconazol, miconazol, itraconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, nefazodona, diltiazem y delavirdina) o inductores (es decir, dexametasona, glucocorticoides, progesterona, rifampicina, fenobarbital, hierba de San Juan)

Inclusión resistente al sistema endocrino

• T2-T4c clínico en el momento del diagnóstico o detección, cualquier N, M0 invasivo ER+ (puntuación de Allred al menos 3 o > 1 % de positividad de ER) y cáncer de mama HER2 negativo (0 o 1+ por IHC o FISH negativo o equívoco), según AJCC 7.º edición de estadificación clínica, cuyo objetivo es la cirugía para extirpar completamente el tumor de la mama y el ganglio linfático. Nota: Son elegibles las pacientes con cáncer de mama invasivo que sea ER pos, HER2 negativo o equívoco o CDIS en la mama contralateral; No se excluyen las enfermedades multifocales. La lesión dominante se seguirá según protocolo.
• Ki67 > 10% mediante pruebas centrales en el laboratorio AMP de la Universidad de Washington a partir de una biopsia de tumor realizada después de al menos 2 semanas de terapia endocrina neoadyuvante. Si Ki67 es> 10% según las pruebas locales, el patólogo del estudio debe revisar el portaobjetos de Ki67 y el portaobjetos H&E para confirmar la elegibilidad (conversar con el presidente del estudio). Para pacientes externos a la Universidad de Washington, comuníquese con el coordinador de la Universidad de Washington por correo electrónico para que se pueda asignar un número de identificación de evaluación antes del envío de las diapositivas.
• Mujer ≥ 18 años
• Estado funcional ECOG de 0, 1 o 2
• Las mujeres pre o posmenopáusicas son elegibles. Si es premenopáusica, la paciente debe estar dispuesta a cumplir con los requisitos del embarazo y estar de acuerdo con la terapia con agonistas de GnRH para la supresión ovárica durante el estudio.

• Función adecuada de órganos y médula:

  • Leucocitos ≥ 3.000/mcL
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Bilirrubina total ≤ LSN
  • AST(SGOT)/ y ALT(SGPT) < 2,5 X LSN
  • Creatinina ≤ LSN
• Capaz de comprender y dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB.

Exclusión

• Tratamiento previo de este cáncer que incluye: cirugía, radiación, quimioterapia.
• Recibir cualquier otro agente en investigación
• Terapia previa con inhibidor de Cdk4
• Cualquiera de los siguientes en los 6 meses anteriores: infarto de miocardio, angina grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, embolia pulmonar sintomática
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras: infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca sintomática no controlada, enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Embarazada/lactancia
• No estar dispuesto a emplear métodos anticonceptivos adecuados.
• VIH positivo conocido en tratamiento antirretroviral combinado
• Enfermedad metastásica conocida
• Uso actual de la terapia anticoagulante.
• Biopsia escisional previa del cáncer de mama o biopsia del ganglio centinela
• Cualquier condición que afecte la capacidad del paciente para tragar tabletas PD 0332991 (por ejemplo, enfermedad del tracto gastrointestinal que resulte en la incapacidad de tomar medicamentos orales o la necesidad de alimentación intravenosa, procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción)
• Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a PD 0332991 u otros agentes utilizados en el estudio.
• Intervalo QT corregido >470 ms
• Uso actual o necesidad prevista de alimentos o medicamentos que sean inhibidores potentes del CYP3A4 (es decir, jugo de toronja, verapamilo, ketoconazol, miconazol, itraconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, nefazodona, diltiazem y delavirdina) o inductores (es decir, dexametasona, glucocorticoides, progesterona, rifampicina, fenobarbital, hierba de San Juan)

Inclusión adyuvante

• Beneficio derivado de PD 0332991 en el entorno neoadyuvante en este ensayo. Esto incluye a los 26 pacientes que lograron la detención completa del ciclo celular solo después de la adición de PD 0332991 (C1D1 Ki67 >2,7 % y C1D15 Ki67 ≤ 2,7 %) del estudio principal (PIK3CA WT, mutante o cohortes desconocidas), así como cualquier paciente. que tienen un Ki67 ≤ 10 % en la biopsia de C1D15 en la cohorte de resistencia endocrina
• Estado funcional ECOG de 0, 1 o 2
• Premenopáusica, la paciente debe estar dispuesta a cumplir con los requisitos de embarazo establecidos

• Función adecuada de órganos y médula.

  • leucocitos ≥ 3.000/mcL
  • recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  • plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • bilirrubina total ≤ LSN
  • AST(SGOT)/ y ALT(SGPT) ≤ 2,5 X LSN
  • Creatinina ≤ LSN
• Se sometió a una cirugía de mama y axila con fines curativos.
• Al menos 4 semanas después de completar la quimioterapia adyuvante y la radioterapia si está indicada

• Los pacientes que ya comenzaron con terapia hormonal adyuvante son elegibles bajo las siguientes condiciones:

  • Para los 26 pacientes que se inscribieron en las cohortes iniciales y se beneficiaron de la PD neoadyuvante 0332991 (C1D1 Ki67 >2,7% y C1D15 Ki67 ≤ 2,7%), la PD adyuvante 0332991 debe iniciarse lo antes posible si se inició la terapia hormonal adyuvante y El paciente ha completado la radiación si está indicada.
  • Para los pacientes que se inscribieron en la cohorte de resistencia endocrina y obtuvieron beneficios de la PD neoadyuvante 0332991 (C1D15 Ki67 ≤ 10%), la PD 0332991 adyuvante debe iniciarse dentro de los 6 meses o antes del inicio de la terapia hormonal adyuvante.
• Capaz de comprender y dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB.

Exclusión

• Cualquiera de los siguientes en los 6 meses anteriores: infarto de miocardio, angina grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, embolia pulmonar sintomática
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras: infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca sintomática no controlada, enfermedad siquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Embarazada/lactancia
• No estar dispuesto a emplear métodos anticonceptivos adecuados.
• VIH positivo conocido en tratamiento antirretroviral combinado. -Enfermedad metastásica conocida
• Cualquier condición que afecte la capacidad del paciente para tragar tabletas PD 0332991 (por ejemplo, enfermedad del tracto gastrointestinal que resulte en la incapacidad de tomar medicamentos orales o la necesidad de alimentación intravenosa, procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción)
• Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a PD 0332991 u otros agentes utilizados en el estudio.
• Intervalo QT corregido >470 ms
• Uso actual o necesidad prevista de alimentos o medicamentos que sean inhibidores potentes del CYP3A4 (es decir, jugo de toronja, verapamilo, ketoconazol, miconazol, itraconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, nefazodona, diltiazem y delavirdina) o inductores (es decir, dexametasona, glucocorticoides, progesterona, rifampicina, fenobarbital, hierba de San Juan)