Utvärdering av läkning av polymerfri biomlimus A9-belagd stent med optisk koherenstomografi (EGO-BIOFREEDOM)

Intra-koronar stenting är för närvarande standardvården efter ballongangioplastik för ischemisk hjärtsjukdom. Traditionellt används blankmetallstent (BMS) men på senare år har den till stor del ersatts av läkemedelsavgivande stent (DES) som har minskat frekvensen av restenos. (1) Den långsiktiga säkerheten för DES är dock fortfarande kontroversiell på grund av rapporter om sen stenttrombos som förmodligen inträffar sekundärt till fördröjd arteriell läkning och lokala överkänslighetsreaktioner som kan vara relaterade till läkemedlet, polymeren eller båda. (2). Virmani et al (3) rapporterade att patienter som dog av sen stenttrombos 18 månader efter implantation av sirolimus-eluerande stent (SES) visade en allvarlig lokal överkänslighetsreaktion som involverade hela kärlväggen och denna reaktion kan orsakas av polymer eller från läkemedlet -frisättningskinetik för SES. Det är känt från prekliniska och kliniska studier att icke-absorberbar polymer kan inducera ihållande inflammation som kan leda till fördröjd cellulär proliferation och "sen inhämtning" restenos (4).

Den tidiga (dvs första) generationens DES bestod av en metallstent för fartygsställning, cytotoxiskt läkemedel för neointimal tillväxthämning och en polymerbeläggning för att förbättra stentarnas biokompatibilitet eller som ett medel för att ladda läkemedel på stentar. Eftersom polymerer har identifierats som en möjlig orsak till sena komplikationer av DES, designas nya stentar för att förbättra polymerers biokompatibilitet eller för att binda läkemedel på stentar utan polymerer. Biologiskt nedbrytbara polymerer är sannolikt säkrare än icke-absorberbara polymerer eftersom inflammation kommer att elimineras efter att polymeren bryts ned.

BioFreedom drug coated stent (DCS) Coronary Stent Delivery System består av tre nyckelkomponenter inklusive 1) en 316 L stentplattform i rostfritt stål av barmetall som har modifierats med en patentskyddad ytbehandling som resulterar i en selektivt mikrostrukturerad abluminal yta. Den selektivt mikrostrukturerade ytan tillåter 2) Biolimus A9TM (läkemedel) vidhäftning till stentens abluminala yta utan användning av polymer eller bindemedel. Den läkemedelsbelagda stenten krymps på 3) ett tillförselsystem som inkluderar en högtrycks, semi-kompatibel ballong inkorporerad på den distala spetsen av ett katetersystem för snabb utbyte. Tillförselsystemet har två röntgentäta markörer inuti ballongen, som fluoroskopiskt markerar stentens ändar för att underlätta korrekt placering av stenten.

Biolimus A9 är det terapeutiska medlet som används i BioFreedom DCS. Biolimus A9 är ett egenutvecklat semisyntetiskt sirolimusderivat. Det är mycket lipofilt, absorberas snabbt i vävnader och kan reversibelt hämma tillväxtfaktorstimulerad cellproliferation. Aktuella data tyder på att Biolimus A9, på molekylär nivå, bildar ett komplex med de cytoplasmatiska proteinerna som hämmar cellcykeln mellan G0- och G1-fasen. Resultatet är ett avbrott i kaskaden som styr cellreproduktion, tillväxt och proliferation. Besläktade läkemedel, sirolimus och everolimus, är väl tolererade cytostatiska immunsuppressiva medel med förutsägbara och liknande biverkningsprofiler. Biolimus A9 är kemiskt nära besläktad med både sirolimus och everolimus. Baserat på administrering till friska frivilliga har Biolimus A9 visat sig ha en biverkningsprofil som mycket liknar dessa två andra läkemedel när de används i ekvivalenta dosnivåer. Biolimus A9 passerar lätt cellmembranet för att uppnå terapeutiska effekter i målcellerna i glatta muskelceller och , jämfört med den sirolimus-eluerande Cypher-stenten (SES), leder den höga lipofilicitet hos BA9 till relativt låg systemisk exponering.(5) Dessutom appliceras läkemedelsbeläggningen endast på stentens abluminala yta, vilket gör att läkemedelsfrisättningen kan riktas nästan helt in i kärlväggen där den riktar sig mot de glatta muskelcellerna som skadats av angioplastikproceduren. Å andra sidan finns det lite läkemedelsfrisättning på stentens luminala ytor, sålunda är det mindre hämning av endotelceller som behöver växa på insidan av stenten för att läkning ska ske.

Djurstudier har visat att Biofreedom-stenten uppvisar motsvarande eller mindre tidig och sen minskning av proliferation av glatta muskelceller i intima jämfört med Cypher Sirolimus-eluerande stent (SES) i en grismodell. Efter implantation av BioFreedom-stent har fördröjd arteriell läkning visat sig vara minimal, och det fanns ingen ökad inflammation vid 180 dagar jämfört med SES-implantation (6). Farmakokinetiska analyser och vävnadskoncentrationsanalyser visade att det inte fanns någon hög tidig topp av Biolimus A9-nivån i blodet (6). Pågående studier av Biofreedom hos människor visade non-inferiority av in-stent sen lumenförlust efter 12 månader jämfört med paklitaxeleluerande stentar (PES) (7).

Detta nuvarande EGO BIOFREEDOM-studieprotokoll är designat baserat på de godkända protokollen från EGO-studien och EGO-COMBO-studien, som båda genomfördes framgångsrikt. Vi strävar efter att fokusera främst på tidsramen, graden av endotelialisering och den efterföljande neointimala proliferationen efter BioFreedom stentimplantation, som bedömts av den senaste intrakoronära avbildningen - optisk koherenstomografi (OCT), som har använts flitigt i den genomförda EGO- och EGO-COMBO-studien.

I själva verket är intrakoronar optisk koherenstomografi (OCT) en enkel kateterbaserad avbildningsteknik som använder optisk fiber för att uppnå mycket detaljerad bedömning (upplösning ner till 100 mikron) i intrakoronar stentappposition, tidig stenttäckning (endotelisering) och sen stent neoinitmal tillväxt (restenos). Den utförs som en del av rutinmässig hjärtkateterisering och ger högupplösta tvärsnittsbilder av kransartärerna. OCT har visat sig vara säkert i klinisk praxis (8). LightLab C7XR OCT-systemet (Frequency Domain OCT) är en kommersiellt tillgänglig produkt med CE-märkning och FDA-godkännande, som har använts i EGO-studierna. OCT-katetern är en icke-ocklusiv optisk fiber som är extremt liten och flexibel. Det utgör ingen ytterligare risk för patienten förutom de inneboende riskerna med en standardangioplastik.