Evaluatie van genezing van polymeervrije Biomlimus A9-gecoate stent door optische coherentietomografie (EGO-BIOFREEDOM)

Intra-coronaire stenting is momenteel de zorgstandaard post-ballon angioplastiek voor ischemische hartziekte. Traditioneel wordt een bare metal stent (BMS) gebruikt, maar de laatste jaren is deze grotendeels vervangen door een drug-eluting stent (DES) die de mate van restenose heeft verminderd. (1) De veiligheid van DES op lange termijn blijft echter controversieel vanwege meldingen van late stenttrombose die vermoedelijk secundair is aan vertraagde arteriële genezing en lokale overgevoeligheidsreacties die verband kunnen houden met het geneesmiddel, het polymeer of beide. (2). Virmani et al (3) rapporteerden dat patiënten die 18 maanden na de implantatie van de sirolimus-eluting stent (SES) stierven aan late stenttrombose, een ernstige gelokaliseerde overgevoeligheidsreactie vertoonden die de hele vaatwand betrof en deze reactie kan worden veroorzaakt door polymeer of door het geneesmiddel -release kinetiek van SES. Uit preklinische en klinische studies is bekend dat niet-absorbeerbaar polymeer een aanhoudende ontsteking kan veroorzaken die kan leiden tot vertraagde cellulaire proliferatie en 'late catch-up' restenose (4).

DES van de vroege (dwz eerste) generatie bestond uit een metalen stent voor vatsteigers, een cytotoxisch geneesmiddel voor remming van neo-intimale groei en een polymeercoating om de biocompatibiliteit van de stents te verbeteren of als een voertuig om geneesmiddelen op stents te laden. Aangezien polymeren zijn geïdentificeerd als een mogelijke oorzaak van late complicaties van DES, worden nieuwe stents ontworpen om de biocompatibiliteit van polymeren te verbeteren of om medicijnen op stents zonder polymeren te binden. Biologisch afbreekbare polymeren zijn waarschijnlijk veiliger dan niet-absorbeerbare polymeren, omdat ontstekingen worden geëlimineerd nadat het polymeer is afgebroken.

Het BioFreedom drug coated stent (DCS) coronaire stentplaatsingssysteem bestaat uit drie hoofdcomponenten, waaronder 1) een 316 L roestvrijstalen blankmetalen stentplatform dat is aangepast met een gepatenteerde oppervlaktebehandeling, wat resulteert in een selectief microgestructureerd, abluminaal oppervlak. Het selectief microgestructureerde oppervlak maakt 2) hechting van Biolimus A9TM (medicijn) aan het abluminale oppervlak van de stent mogelijk zonder het gebruik van een polymeer of bindmiddel. De met geneesmiddel beklede stent wordt gekrompen op 3) een plaatsingssysteem dat een semi-flexibele hogedrukballon omvat die is opgenomen in de distale punt van een snel verwisselbaar plaatsingskathetersysteem. Het plaatsingssysteem heeft twee radiopake markeringen in de ballon, die fluoroscopisch de uiteinden van de stent markeren om de juiste plaatsing van de stent te vergemakkelijken.

Biolimus A9 is het therapeutische middel dat wordt gebruikt in de BioFreedom DCS. Biolimus A9 is een gepatenteerd semi-synthetisch sirolimusderivaat. Het is zeer lipofiel, wordt snel geabsorbeerd in weefsels en kan reversibel de door groeifactoren gestimuleerde celproliferatie remmen. Huidige gegevens suggereren dat Biolimus A9 op moleculair niveau een complex vormt met de cytoplasmatische eiwitten die de celcyclus tussen de G0- en G1-fase remmen. Het resultaat is een onderbreking van de cascade die celreproductie, groei en proliferatie regelt. Aanverwante geneesmiddelen, sirolimus en everolimus, zijn goed verdragen cytostatische immunosuppressiva met voorspelbare en vergelijkbare bijwerkingenprofielen. Biolimus A9 is chemisch nauw verwant aan zowel sirolimus als everolimus. Gebaseerd op toediening aan gezonde vrijwilligers, is aangetoond dat Biolimus A9 een zeer vergelijkbaar bijwerkingenprofiel heeft als deze andere twee geneesmiddelen bij gebruik in equivalente dosisniveaus. Biolimus A9 passeert gemakkelijk het celmembraan om therapeutische effecten te bereiken in doelcellen van gladde spieren en , vergeleken met de sirolimus-eluting Cypher-stent (SES), leidt de hoge lipofiliciteit van BA9 tot een relatief lage systemische blootstelling.(5) Bovendien wordt de medicijncoating alleen aangebracht op het abluminale oppervlak van de stent, waardoor de medicijnafgifte bijna volledig in de vaatwand kan worden gericht, waar het zich richt op de gladde spiercellen die zijn beschadigd door de angioplastiekprocedure. Aan de andere kant komt er weinig medicijn vrij op de luminale oppervlakken van de stent, dus is er minder remming van endotheelcellen die aan de binnenkant van de stent moeten groeien om genezing te laten plaatsvinden.

Dierstudies hebben aangetoond dat de Biofreedom-stent een gelijkwaardige of minder vroege en late reductie van proliferatie van gladde spiercellen in de intima vertoont in vergelijking met de Cypher Sirolimus-eluting stent (SES) in een varkensmodel. Na implantatie van de BioFreedom-stent is aangetoond dat de vertraagde arteriële genezing minimaal is en er was geen verhoogde ontsteking na 180 dagen in vergelijking met SES-implantatie (6). Farmacokinetische analyses en analyses van de weefselconcentratie toonden aan dat er geen hoge vroege piek van de Biolimus A9-spiegel in het bloed was (6). Lopende onderzoeken naar Biofreedom bij mensen toonden non-inferioriteit aan van laat lumenverlies in de stent na 12 maanden versus paclitaxel-eluting stents (PES) (7).

Dit huidige EGO BIOFREEDOM-studieprotocol is ontworpen op basis van de goedgekeurde protocollen van de EGO-studie en de EGO-COMBO-studie, die beide met succes zijn afgerond. We willen ons vooral richten op het tijdsbestek, de mate van endothelialisatie en de daaropvolgende neointimale proliferatie na BioFreedom-stentimplantatie, zoals beoordeeld door de state-of-the-art intracoronaire beeldvorming - optische coherentietomografie (OCT), die uitgebreid is gebruikt in de afgeronde EGO en EGO-COMBO studie.

Intracoronaire optische coherentietomografie (OCT) is inderdaad een eenvoudige, op katheter gebaseerde beeldvormingstechniek waarbij gebruik wordt gemaakt van optische vezels om een ​​zeer gedetailleerde beoordeling (resolutie tot 100 micron) te bereiken bij intracoronaire stentappositie, vroege stentbedekking (endothelialisatie) en late stent neoinitmale groei (restenose). Het wordt uitgevoerd als onderdeel van een routinematige hartkatheterisatieprocedure en biedt dwarsdoorsnedebeelden met hoge resolutie van de kransslagaders. In de klinische praktijk is aangetoond dat OCT veilig is (8). Het LightLab C7XR OCT-systeem (Frequency Domain OCT) is een in de handel verkrijgbaar product met CE-markering en FDA-goedkeuring, dat is gebruikt in de EGO-onderzoeken. De OCT-katheter is een niet-occlusieve optische vezel die extreem klein en flexibel is. Het vormt geen extra risico voor de patiënt anders dan de inherente risico's van een standaard angioplastiekprocedure.