Ocena gojenia stentu pokrytego Biomlimusem A9 niezawierającego polimerów za pomocą optycznej tomografii koherencyjnej (EGO-BIOFREEDOM)

Stentowanie wewnątrznaczyniowe jest obecnie standardem postępowania po angioplastyce balonowej w chorobie niedokrwiennej serca. Tradycyjnie stosuje się goły metalowy stent (BMS), ale w ostatnich latach został on w dużej mierze zastąpiony stentem uwalniającym lek (DES), który zmniejsza częstość restenozy. (1) Jednak długoterminowe bezpieczeństwo DES nadal pozostaje kontrowersyjne ze względu na doniesienia o późnej zakrzepicy w stencie, która prawdopodobnie występuje wtórnie do opóźnionego gojenia się tętnic i miejscowych reakcji nadwrażliwości, które mogą być związane z lekiem, polimerem lub jednym i drugim. (2). Virmani i wsp. (3) donieśli, że pacjenci, którzy zmarli z powodu późnej zakrzepicy w stencie 18 miesięcy po wszczepieniu stentu uwalniającego sirolimus (SES), wykazali ciężką miejscową reakcję nadwrażliwości, która obejmowała całą ścianę naczynia i reakcja ta może być spowodowana polimerem lub lekiem - kinetyka uwalniania SES. Z badań przedklinicznych i klinicznych wiadomo, że niewchłanialny polimer może wywoływać trwałe zapalenie, które może prowadzić do opóźnionej proliferacji komórkowej i restenozy „późnego wychwytywania” (4).

DES wczesnej (tj. pierwszej) generacji składał się z metalowego stentu do rusztowania naczyniowego, leku cytotoksycznego do hamowania wzrostu nowej błony wewnętrznej oraz powłoki polimerowej poprawiającej biokompatybilność stentów lub jako nośnik do umieszczania leków na stentach. Ponieważ zidentyfikowano polimery jako możliwą przyczynę późnych powikłań DES, projektuje się nowe stenty w celu poprawy biokompatybilności polimerów lub wiązania leków na stentach niezawierających polimerów. Biodegradowalne polimery są prawdopodobnie bezpieczniejsze niż polimery niewchłanialne, ponieważ stan zapalny zostanie wyeliminowany po degradacji polimeru.

System wprowadzania stentu wieńcowego BioFreedom (DCS) składa się z trzech kluczowych elementów, w tym 1) metalowej platformy stentu ze stali nierdzewnej 316 L, która została zmodyfikowana za pomocą zastrzeżonej obróbki powierzchni, w wyniku czego uzyskano selektywnie mikrostrukturyzowaną powierzchnię abluminalną. Powierzchnia o selektywnej mikrostrukturze umożliwia adhezję 2) Biolimus A9TM (lek) do abluminalnej powierzchni stentu bez użycia polimeru lub środka wiążącego. Stent powlekany lekiem zaciska się na 3) systemie wprowadzającym, który zawiera wysokociśnieniowy, częściowo podatny balon, umieszczony na dystalnej końcówce systemu cewnika wprowadzającego do szybkiej wymiany. System wprowadzający ma wewnątrz balonu dwa znaczniki nieprzepuszczające promieniowania rentgenowskiego, które fluoroskopowo oznaczają końce stentu, aby ułatwić prawidłowe umieszczenie stentu.

Biolimus A9 jest środkiem terapeutycznym stosowanym w BioFreedom DCS. Biolimus A9 jest zastrzeżoną półsyntetyczną pochodną sirolimusu. Jest wysoce lipofilowy, szybko wchłaniany w tkankach i zdolny do odwracalnego hamowania proliferacji komórek stymulowanej przez czynnik wzrostu. Aktualne dane sugerują, że Biolimus A9 na poziomie molekularnym tworzy kompleks z białkami cytoplazmatycznymi, które hamują cykl komórkowy między fazą G0 a G1. Rezultatem jest przerwanie kaskady rządzącej reprodukcją, wzrostem i proliferacją komórek. Pokrewne farmaceutyki, syrolimus i ewerolimus, są dobrze tolerowanymi cytostatycznymi lekami immunosupresyjnymi o przewidywalnym i podobnym profilu zdarzeń niepożądanych. Biolimus A9 jest chemicznie blisko spokrewniony zarówno z sirolimusem, jak i ewerolimusem. W oparciu o podawanie zdrowym ochotnikom wykazano, że Biolimus A9 ma bardzo podobny profil działań niepożądanych do tych dwóch pozostałych leków, gdy jest stosowany w równoważnych dawkach. Biolimus A9 łatwo przenika przez błonę komórkową, osiągając efekty terapeutyczne w docelowych komórkach mięśni gładkich i , w porównaniu ze stentem Cypher uwalniającym sirolimus (SES), wysoka lipofilowość BA9 prowadzi do stosunkowo niskiej ekspozycji ogólnoustrojowej.(5) Co więcej, powłoka leku jest nakładana tylko na abluminalną powierzchnię stentu, co pozwala na skierowanie uwalniania leku prawie całkowicie do ściany naczynia, gdzie celuje w komórki mięśni gładkich uszkodzone w wyniku zabiegu angioplastyki. Z drugiej strony, na powierzchniach światła stentu uwalnia się lek w niewielkim stopniu, w związku z czym występuje mniejsze hamowanie komórek śródbłonka, które muszą rosnąć wewnątrz stentu, aby nastąpiło gojenie.

Badania na zwierzętach wykazały, że stent Biofreedom wykazuje równoważną lub mniej wczesną i późną redukcję proliferacji komórek mięśni gładkich błony wewnętrznej w porównaniu ze stentem uwalniającym sirolimus (SES) firmy Cypher w modelu świńskim. Wykazano, że po wszczepieniu stentu BioFreedom opóźnione gojenie się tętnic było minimalne, a po 180 dniach nie wystąpiło nasilenie stanu zapalnego w porównaniu z implantacją SES (6). Analizy farmakokinetyczne i stężenia w tkankach wykazały, że we krwi nie wystąpił wysoki szczyt poziomu Biolimusu A9 we krwi (6). Trwające badania Biofreedom u ludzi wykazały równoważność późnej utraty światła stentu po 12 miesiącach w porównaniu ze stentami uwalniającymi paklitaksel (PES) (7).

Obecny protokół badania EGO BIOFREEDOM został opracowany w oparciu o zatwierdzone protokoły badania EGO i badania EGO-COMBO, które zostały pomyślnie zakończone. Naszym celem jest skupienie się głównie na przedziale czasowym, stopniu śródbłonka i późniejszej proliferacji neointimy po implantacji stentu BioFreedom, ocenianej za pomocą najnowocześniejszego obrazowania wewnątrzwieńcowego - optycznej koherentnej tomografii (OCT), która jest szeroko stosowana w zakończonym badaniu EGO i EGO-COMBO.

Rzeczywiście, wewnątrzwieńcowa optyczna koherentna tomografia (OCT) jest prostą techniką obrazowania opartą na cewniku, wykorzystującą światłowód w celu uzyskania bardzo szczegółowej oceny (rozdzielczość do 100 mikronów) apozycji stentu wewnątrzwieńcowego, wczesnego pokrycia stentu (endotelializacja) i późnego wzrostu neopoczątkowego stentu (restenoza). Jest wykonywany w ramach rutynowej procedury cewnikowania serca i zapewnia wysokiej rozdzielczości obrazy przekrojowe tętnic wieńcowych. Wykazano, że OCT jest bezpieczna w praktyce klinicznej (8). System LightLab C7XR OCT (Frequency Domain OCT) to dostępny na rynku produkt ze znakiem CE i aprobatą FDA, który został wykorzystany w badaniach EGO. Cewnik OCT to nieokluzyjne włókno światłowodowe, które jest niezwykle małe i elastyczne. Nie stwarza dodatkowego ryzyka dla pacjenta poza nieodłącznym ryzykiem standardowej procedury angioplastyki.