Bewertung der Heilung eines polymerfreien, mit Biomlimus A9 beschichteten Stents durch optische Kohärenztomographie (EGO-BIOFREEDOM)

Das intrakoronare Stenting ist derzeit der Behandlungsstandard nach der Ballon-Angioplastie bei ischämischer Herzkrankheit. Traditionell werden Bare-Metal-Stents (BMS) verwendet, aber in den letzten Jahren wurden sie weitgehend durch medikamentenfreisetzende Stents (DES) ersetzt, die geringere Restenoseraten aufweisen. (1) Die Langzeitsicherheit von DES bleibt jedoch aufgrund von Berichten über späte Stentthrombosen, die vermutlich sekundär zu verzögerter arterieller Heilung und lokalen Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, die mit dem Medikament, dem Polymer oder beiden zusammenhängen können, immer noch umstritten. (2). Virmani et al. (3) berichteten, dass Patienten, die 18 Monate nach der Implantation eines Sirolimus freisetzenden Stents (SES) an einer späten Stentthrombose starben, eine schwere lokalisierte Überempfindlichkeitsreaktion zeigten, die die gesamte Gefäßwand betraf, und diese Reaktion kann durch das Polymer oder das Medikament verursacht werden -Freisetzungskinetik von SES. Aus präklinischen und klinischen Studien ist bekannt, dass nicht resorbierbare Polymere eine anhaltende Entzündung hervorrufen können, die zu einer verzögerten Zellproliferation und einer „späten Catch-up“-Restenose führen kann (4).

DES der frühen (dh ersten) Generation bestand aus einem Metallstent für Gefäßgerüste, einem zytotoxischen Medikament zur Hemmung des neointimaalen Wachstums und einer Polymerbeschichtung zur Verbesserung der Biokompatibilität der Stents oder als Vehikel, um Medikamente auf Stents zu laden. Seit Polymere als mögliche Ursache für Spätkomplikationen des DES identifiziert wurden, werden neue Stents entwickelt, um die Biokompatibilität von Polymeren zu verbessern oder Medikamente ohne Polymere auf Stents zu binden. Biologisch abbaubare Polymere sind wahrscheinlich sicherer als nicht resorbierbare Polymere, da die Entzündung nach dem Abbau des Polymers eliminiert wird.

Das Coronary Stent Delivery System von BioFreedom mit medikamentenbeschichteten Stents (DCS) besteht aus drei Hauptkomponenten, darunter 1) einer Stentplattform aus 316 L-Edelstahl, blankem Metall, die mit einer proprietären Oberflächenbehandlung modifiziert wurde, was zu einer selektiv mikrostrukturierten, abluminalen Oberfläche führt. Die selektiv mikrostrukturierte Oberfläche ermöglicht 2) die Haftung von Biolimus A9TM (Medikament) an der abluminalen Oberfläche des Stents ohne die Verwendung eines Polymers oder Bindemittels. Der arzneimittelbeschichtete Stent wird auf 3) ein Zuführsystem gecrimpt, das einen halbnachgiebigen Hochdruckballon umfasst, der in die distale Spitze eines schnell austauschbaren Zuführkathetersystems integriert ist. Das Einführsystem verfügt über zwei röntgendichte Markierungen im Inneren des Ballons, die die Enden des Stents fluoroskopisch markieren, um die ordnungsgemäße Platzierung des Stents zu erleichtern.

Biolimus A9 ist das therapeutische Mittel, das im BioFreedom DCS verwendet wird. Biolimus A9 ist ein proprietäres halbsynthetisches Sirolimus-Derivat. Es ist hochgradig lipophil, wird schnell vom Gewebe absorbiert und kann die durch Wachstumsfaktoren stimulierte Zellproliferation reversibel hemmen. Aktuelle Daten deuten darauf hin, dass Biolimus A9 auf molekularer Ebene einen Komplex mit den zytoplasmatischen Proteinen bildet, die den Zellzyklus zwischen der G0- und G1-Phase hemmen. Das Ergebnis ist eine Unterbrechung der Kaskade, die die Reproduktion, das Wachstum und die Proliferation der Zellen steuert. Verwandte Pharmazeutika, Sirolimus und Everolimus, sind gut verträgliche zytostatische Immunsuppressiva mit vorhersagbaren und ähnlichen Nebenwirkungsprofilen. Biolimus A9 ist chemisch eng mit Sirolimus und Everolimus verwandt. Basierend auf der Verabreichung an gesunde Probanden hat sich gezeigt, dass Biolimus A9 ein sehr ähnliches Nebenwirkungsprofil wie diese beiden anderen Arzneimittel aufweist, wenn es in äquivalenten Dosierungen verwendet wird Im Vergleich zum Sirolimus-freisetzenden Cypher-Stent (SES) führt die hohe Lipophilie von BA9 zu einer relativ geringen systemischen Exposition.(5) Darüber hinaus wird die Arzneimittelbeschichtung nur auf die abluminale Oberfläche des Stents aufgetragen, wodurch die Arzneimittelfreisetzung fast vollständig in die Gefäßwand geleitet werden kann, wo sie auf die durch das Angioplastieverfahren verletzten glatten Muskelzellen abzielt. Andererseits wird auf den luminalen Oberflächen des Stents nur wenig Arzneimittel freigesetzt, wodurch Endothelzellen weniger gehemmt werden, die auf der Innenseite des Stents wachsen müssen, damit eine Heilung stattfinden kann.

Tierversuche haben gezeigt, dass der Biofreedom-Stent eine gleichwertige oder weniger frühe und späte Reduktion der Proliferation glatter Intima-Muskelzellen im Vergleich zum Cypher Sirolimus-freisetzenden Stent (SES) in einem Schweinemodell zeigt. Nach der Implantation des BioFreedom-Stents wurde gezeigt, dass die verzögerte arterielle Heilung minimal ist, und es gab keine erhöhte Entzündung nach 180 Tagen im Vergleich zur SES-Implantation (6). Pharmakokinetische und Gewebekonzentrationsanalysen zeigten, dass es keinen hohen frühen Peak des Biolimus A9-Spiegels im Blut gab (6). Laufende Studien zu Biofreedom beim Menschen zeigten die Nichtunterlegenheit des späten Lumenverlusts von In-Stents nach 12 Monaten gegenüber Paclitaxel-freisetzenden Stents (PES) (7).

Dieses aktuelle EGO BIOFREEDOM-Studienprotokoll basiert auf den genehmigten Protokollen der EGO-Studie und der EGO-COMBO-Studie, die beide erfolgreich abgeschlossen wurden. Wir zielen darauf ab, uns hauptsächlich auf den Zeitrahmen, den Grad der Endothelisierung und die anschließende Neointimaproliferation nach der BioFreedom-Stentimplantation zu konzentrieren, wie sie durch die hochmoderne intrakoronare Bildgebung - optische Kohärenztomographie (OCT) - bewertet wurde, die ausgiebig eingesetzt wurde in der abgeschlossenen EGO- und EGO-COMBO-Studie.

In der Tat ist die intrakoronare optische Kohärenztomographie (OCT) eine einfache katheterbasierte Bildgebungstechnik, die eine optische Faser verwendet, um eine sehr detaillierte Beurteilung (Auflösung bis zu 100 Mikrometer) der intrakoronaren Stentapposition, der frühen Stentabdeckung (Endothelisierung) und des späten neoinitialen Wachstums des Stents zu erreichen (Restenose). Sie wird im Rahmen routinemäßiger Herzkatheteruntersuchungen durchgeführt und liefert hochauflösende Querschnittsbilder der Koronararterien. Die OCT hat sich in der klinischen Praxis als sicher erwiesen (8). Das LightLab C7XR OCT-System (Frequency Domain OCT) ist ein kommerziell erhältliches Produkt mit CE-Kennzeichnung und FDA-Zulassung, das in den EGO-Studien verwendet wurde. Der OCT-Katheter ist eine nicht-okklusive optische Faser, die extrem klein und flexibel ist. Es stellt kein zusätzliches Risiko für den Patienten dar, abgesehen von den inhärenten Risiken eines standardmäßigen Angioplastieverfahrens.