Valutazione della guarigione dello stent rivestito di Biomlimus A9 privo di polimero mediante tomografia a coerenza ottica (EGO-BIOFREEDOM)

Lo stenting intracoronarico è attualmente lo standard di cura post-angioplastica con palloncino per la cardiopatia ischemica. Tradizionalmente viene utilizzato lo stent di metallo nudo (BMS), ma negli ultimi anni è stato ampiamente sostituito dallo stent a rilascio di farmaco (DES) che ha tassi ridotti di restenosi. (1) Tuttavia, la sicurezza a lungo termine del DES rimane ancora controversa a causa di segnalazioni di trombosi tardiva dello stent che presumibilmente si verifica in seguito a guarigione arteriosa ritardata e reazioni di ipersensibilità locale che possono essere correlate al farmaco, al polimero o a entrambi. (2). Virmani et al (3) hanno riferito che i pazienti deceduti per trombosi tardiva dello stent 18 mesi dopo l'impianto di stent a eluizione di sirolimus (SES) hanno mostrato una grave reazione di ipersensibilità localizzata che ha coinvolto l'intera parete del vaso e questa reazione può essere causata dal polimero o dal farmaco -cinetica di rilascio di SES. È noto da studi preclinici e clinici che il polimero non assorbibile può indurre un'infiammazione persistente che può portare a proliferazione cellulare ritardata e restenosi di "recupero tardivo" (4).

I DES di prima (cioè prima) generazione consistevano in uno stent metallico per l'impalcatura dei vasi, un farmaco citotossico per l'inibizione della crescita neointimale e un rivestimento polimerico per migliorare la biocompatibilità degli stent o come veicolo per caricare i farmaci sugli stent. Poiché i polimeri sono stati identificati come una possibile causa di complicanze tardive del DES, si stanno progettando nuovi stent per migliorare la biocompatibilità dei polimeri o per legare farmaci su stent senza polimeri. È probabile che i polimeri biodegradabili siano più sicuri dei polimeri non assorbibili perché l'infiammazione sarà eliminata dopo che il polimero si è degradato.

Il sistema di consegna dello stent coronarico BioFreedom Drug Coated Stent (DCS) è composto da tre componenti chiave, tra cui 1) una piattaforma di stent in metallo nudo in acciaio inossidabile 316 L che è stata modificata con un trattamento superficiale proprietario che si traduce in una superficie abluminale selettivamente microstrutturata. La superficie selettivamente microstrutturata consente 2) l'adesione del Biolimus A9TM (farmaco) alla superficie abluminale dello stent senza l'utilizzo di un polimero o di un legante. Lo stent rivestito di farmaco è aggraffato su 3) un sistema di erogazione che include un palloncino semi-cedevole ad alta pressione incorporato sulla punta distale di un sistema di catetere di erogazione a scambio rapido. Il sistema di rilascio ha due marcatori radiopachi all'interno del palloncino, che contrassegnano fluoroscopicamente le estremità dello stent per facilitare il corretto posizionamento dello stent.

Biolimus A9 è l'agente terapeutico utilizzato nel BioFreedom DCS. Biolimus A9 è un derivato sirolimus semisintetico brevettato. È altamente lipofilo, rapidamente assorbito nei tessuti e in grado di inibire in modo reversibile la proliferazione cellulare stimolata dal fattore di crescita. I dati attuali suggeriscono che Biolimus A9, a livello molecolare, forma un complesso con le proteine ​​citoplasmatiche che inibiscono il ciclo cellulare tra la fase G0 e G1. Il risultato è un'interruzione della cascata che regola la riproduzione, la crescita e la proliferazione delle cellule. I prodotti farmaceutici correlati, sirolimus ed everolimus, sono agenti immunosoppressori citostatici ben tollerati con profili di eventi avversi prevedibili e simili. Il biolimus A9 è strettamente correlato chimicamente sia al sirolimus che all'everolimus. Sulla base della somministrazione in volontari sani, Biolimus A9 ha dimostrato di avere un profilo di eventi avversi molto simile a questi altri due farmaci quando utilizzato a livelli di dose equivalenti. Biolimus A9 attraversa facilmente la membrana cellulare per ottenere effetti terapeutici nelle cellule muscolari lisce bersaglio e , rispetto allo stent Cypher a eluizione di sirolimus (SES), l'elevata lipofilia di BA9 porta a un'esposizione sistemica relativamente bassa.(5) Inoltre, il rivestimento del farmaco viene applicato solo alla superficie abluminale dello stent, consentendo al rilascio del farmaco di essere diretto quasi interamente nella parete del vaso dove colpisce le cellule muscolari lisce danneggiate dalla procedura di angioplastica. D'altra parte, c'è poco rilascio di farmaco sulle superfici luminali dello stent, quindi c'è meno inibizione delle cellule endoteliali che devono crescere all'interno dello stent affinché avvenga la guarigione.

Studi sugli animali hanno dimostrato che lo stent Biofreedom dimostra una riduzione precoce e tardiva equivalente o inferiore della proliferazione delle cellule muscolari lisce intimali rispetto allo stent Cypher Sirolimus-eluting (SES) in un modello suino. Dopo l'impianto dello stent BioFreedom, la guarigione arteriosa ritardata si è dimostrata minima e non vi è stato alcun aumento dell'infiammazione a 180 giorni rispetto all'impianto SES (6). Le analisi farmacocinetiche e di concentrazione tissutale hanno mostrato che non vi era alcun picco precoce elevato del livello di Biolimus A9 nel sangue (6). Gli studi in corso sulla biolibertà nell'uomo hanno mostrato la non inferiorità della perdita tardiva del lume nello stent a 12 mesi rispetto agli stent a rilascio di paclitaxel (PES) (7).

L'attuale protocollo dello studio EGO BIOFREEDOM è progettato sulla base dei protocolli approvati dello studio EGO e dello studio EGO-COMBO, entrambi completati con successo. Miriamo a concentrarci principalmente sul lasso di tempo, il grado di endotelizzazione e la successiva proliferazione neointimale dopo l'impianto di stent BioFreedom, come valutato dall'imaging intracoronarico all'avanguardia - tomografia a coerenza ottica (OCT), che è stata ampiamente utilizzata nello studio EGO e EGO-COMBO completato.

In effetti, la tomografia a coerenza ottica intracoronarica (OCT) è una semplice tecnica di imaging basata su catetere che utilizza la fibra ottica per ottenere una valutazione molto dettagliata (risoluzione fino a 100 micron) nell'apposizione di stent intra-coronarico, nella copertura precoce dello stent (endotelizzazione) e nella crescita neoiniziale tardiva dello stent (restenosi). Viene eseguito come parte della procedura di cateterismo cardiaco di routine e fornisce immagini in sezione trasversale ad alta risoluzione delle arterie coronarie. L'OCT ha dimostrato di essere sicuro nella pratica clinica (8). Il sistema LightLab C7XR OCT (Frequency Domain OCT) è un prodotto disponibile in commercio con marchio CE e approvazione FDA, utilizzato negli studi EGO. Il catetere OCT è una fibra ottica non occlusiva estremamente piccola e flessibile. Non pone alcun rischio aggiuntivo per il paziente oltre a quelli intrinseci di una procedura di angioplastica standard.