Fractional Flow Reserve kontra angiografiskt guidad hantering för att optimera resultat vid instabila kranskärlssyndrom (FAMOUS NSTEMI)

Bakgrund

Akut hjärtinfarkt utan ST-höjning (NSTEMI) är den vanligaste formen av akut koronarsyndrom (ACS) och en ledande global orsak till för tidig sjuklighet och mortalitet. Ett koronarangiogram rekommenderas för NSTEMI-patienter med medelhög risk för att upptäcka obstruktiv kranskärlssjukdom (CAD) och på så sätt identifiera patienter som kan dra nytta av koronar revaskularisering. Hos ACS-patienter rekommenderas inte stresstestning före invasiv behandling och funktionell information om ischemi är därför vanligtvis inte tillgänglig. Därför är vanlig vård baserad på visuell tolkning av koronarsjukdomens svårighetsgrad som avslöjas av angiogrammet och behandlingsbeslut inkluderar medicinsk terapi, perkutan kranskärlsintervention (PCI) eller kranskärlsbypasskirurgi (CABG). Eftersom visuell bedömning av angiogrammet kan vara felaktig, är bedömningar gjorda av kardiologer i daglig praxis subjektiva, vilket kan leda till felaktig diagnos och felaktiga behandlingsbeslut.

Nyligen genomförda studier (DEFER, FAME, FAME II) på patienter med stabil kranskärlssjukdom (CAD) har presenterat ett nytt tillvägagångssätt för diagnostisk hantering av CAD. Fraktionell flödesreserv (FFR) är ett index på den fysiologiska betydelsen av en koronarstenos och definieras som förhållandet mellan maximalt blodflöde i en stenotisk artär och normalt maximalt flöde. En FFR ≤0,80 är en evidensbaserad fysiologisk tröskel som korrelerar med förekomsten av inducerbar ischemi vid icke-invasiv testning. Alternativt indikerar en FFR >0,80 att patienter kan hanteras säkert med medicinsk terapi. DEFER och FAME lyfte fram fördelarna med FFR-mätning i stabil CAD för att mer exakt identifiera flödesbegränsande stenoser och vägleda PCI vilket leder till förbättrade resultat och minskade kostnader jämfört med enbart angiografi. I FAME 2, jämfört med enbart optimal medicinsk terapi, minskade PCI i kombination med optimal medicinsk terapi sannolikheten för akut revaskularisering hos patienter med stabila symtom och funktionellt signifikant kranskärlssjukdom. Sammantaget kan FFR-mätning identifiera och utesluta obstruktiv kranskärlssjukdom med hög diagnostisk noggrannhet, inklusive hos patienter med tidigare hjärtinfarkt.

FFR-mätning vid instabil kranskärlssjukdom

Det finns en viss osäkerhet om validiteten av FFR mätt hos patienter med nyligen hjärtinfarkt. FFR-mätning kräver maximal koronar hyperemi som teoretiskt sett kan vara mindre lätt att uppnå hos patienter med nyligen hjärtinfarkt, potentiellt på grund av mikrovaskulär skada.

Resultaten från flera nya studier stödjer uppfattningen att FFR-mätningar är giltiga hos medicinskt stabiliserade hjärtinfarktpatienter. Först mätte Ntalianis et al FFR i 112 icke-bovar koronarskador upprepade gånger (genomsnittligt intervall 35±4 dagar) hos 101 patienter med nyligen hjärtinfarkt och fann liknande FFR-värden vid varje tidpunkt. I en annan studie identifierade FFR korrekt inducerbar ischemi på SPECT hos 57 patienter >6 dagar efter MI och i en annan studie av 124 ACS-patienter, var det säkert att skjuta upp revaskularisering i lesioner med en FFR ≥ 0,75 under långtidsuppföljning. Hos inlagda patienter med nyligen hjärtinfarkt och angiografiska intermediära koronarlesioner, reducerade FFR-vägledd behandling kostnaderna på sjukhus jämfört med uppskjuten behandling med revaskularisering styrd av myokardiell stressperfusionsscintigrafi. Slutligen hade nästan en tredjedel av patienterna randomiserade i FAME en historia av medicinskt stabiliserad instabil angina eller NSTEMI fem eller fler dagar efter randomisering. FAME-utredarna utförde en post-hoc-analys av dessa patienter och fann en liknande riskminskning för allvarliga kardiovaskulära händelser i FFR-gruppen jämfört med den angiografiledda gruppen, vilket ledde till att de drog slutsatsen att fördelen med att använda FFR för att vägleda PCI vid multikärlsjukdom kanske inte skiljer sig mellan patienter med instabil och stabil kranskärlssjukdom. FAME-utredarna drog slutsatsen att deras post hoc-analys inte kunde bevisa likvärdighet av effekter mellan undergrupper eftersom FAME varken var designad eller driven för att göra det.

Därför kan den potentiella diagnostiska, prognostiska och hälsoekonomiska effekten av FFR-mätning informera hanteringen av oselekterade patienter med nyligen (dvs. < 5 dagar) medicinskt stabiliserat NSTEMI har inte fastställts.

Specifika osäkerheter med angiografistyrda behandlingsbeslut vid NSTEMI.

Först, behandlingsbeslut för icke-obstruktiva (FFR>0,80) den skyldige CAD saknar en evidensbas för att vägleda ledningen. Å ena sidan kan en stent som täcker en sprucken kranskärlsplack minska riskerna för återkommande tromboser. Å andra sidan kan optimal medicinsk behandling med dubbla trombocythämmande läkemedel och höga doser statiner räcka och onödig stentning kan vara skadlig (t.ex. stenttrombos). För det andra, hos NSTEMI-patienter med kranskärlssjukdom med flera kärl, saknas bevis för huruvida obstruktiva lesioner som inte är skyldiga ska genomgå revaskularisering eller inte. En post-hoc-analys av den samtida storskaliga Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy (ACUITY) studie fann att ofullständig koronar revaskularisering var en multivariabel prediktor för allvarliga biverkningar i hjärtat efter 1 år och risken var relaterad till antalet icke-revaskulariserade lesioner. En post hoc-analys av NSTEMI-patienter som behandlats under vanlig vård har funnit att FFR-avslöjande påverkar kardiologernas behandlingsbeslut vilket leder till förbättrad diagnostisk effektivitet jämfört med angiografistyrda beslut. För det tredje kvarstår osäkerheter om huruvida maximal koronar hyperemi kan uppnås hos patienter med nyligen hjärtinfarkt med standarddosen adenosin (140 mikrogram/kg/min) eller om högre doser adenosin (170 - 210 mikrogram/kg/min) kan behövas . Denna fråga är relevant eftersom submaximal kranskärlsutvidgning kan vara associerad med ett falskt förhöjt FFR-värde vilket i sin tur kan resultera i ett olämpligt beslut till förmån för medicinsk terapi snarare än revaskularisering.

Skäl för en prövning av FFR-vägledd hantering kontra angiografi enbart i NSTEMI.

FFR-mätning är inte en aktuell standard för vård hos NSTEMI-patienter. Därför kommer FFR i vår studie att mätas men inte avslöjas i den angiografistyrda kontrollgruppen. För det andra kan FFR-värden och deras samband med kliniska utfall skilja sig åt hos patienter med instabil kranskärlssjukdom jämfört med patienter med stabil kranskärlssjukdom. I vår studie kommer FFR att mätas hos alla patienter inklusive i den angiografistyrda kontrollgruppen (175 patienter) där FFR kommer att mätas men inte avslöjas för det kliniska teamet som ansvarar för patienten. Eftersom patienter kommer att följas upp för kliniska händelser kommer sambanden (och ROC-värdena) mellan FFR och hälsoresultat (sammansatta kardiovaskulära händelser) att utvärderas prospektivt.

För det tredje, eftersom stresstester inte är lämpligt för akuta hjärtinfarktpatienter, kan FFR-vägledd behandling undvika behovet av "uppskjuten" behandling. För det fjärde har FFR potentialen att vägleda beslutet för eller emot revaskularisering av skyldiga och icke-skyldiga lesioner. Eftersom det inte finns några data för att stödja stenting i lesioner som inte är funktionellt signifikanta, föreslår utredarna att behandlingsbesluten konsekvent styrs av FFR-värdena i både den skyldige och icke-skyldiges artärer med den etablerade FFR-tröskeln på 0,80 för revaskularisering. Icke-flödesbegränsande lesioner (FFR>0,80) skulle behandlas med optimal medicinsk terapi och flödesbegränsande lesioner (FFR≤0,80) bör revaskulariseras av PCI eller CABG. För det femte, när stenting utförs, kan post-stent-FFR användas för att säkerställa att ett optimalt stentresultat uppnås, dvs. en FFR >0,9 i både den skyldige och icke-bovar lesioner som behandlas med PCI.

Studera hypotes

Rutinmässig FFR-mätning är möjlig hos NSTEMI-patienter och har additiv diagnostisk, klinisk och hälsoekonomisk nytta, jämfört med nuvarande standarder för vård baserat på visuell bedömning av angiogrammet.

Metodik

Övergripande mål: Att generera bevis som tillåter (eller inte) utvecklingen av nya diagnostiska och sjukdomshanteringsstrategier som exakt och effektivt kommer att skilja mellan flödesbegränsande och icke-flödesbegränsande koronarstenoser, en stor utmaning i nuvarande revaskulariseringsstrategier hos patienter med nyligen MI riktat av enbart angiografi.

Primära mål:

1) För att avgöra om behandlingen och resultaten av NSTEMI-patienter vars hantering styrs av FFR-avslöjande skiljer sig från patienter vars behandling styrs av enbart visuell tolkning av angiogrammet (FFR uppmätt, ej avslöjad).

Sekundära mål:

1. För att fastställa genomförbarheten och säkerheten för rutinmässig koronar styrtrådsbaserad FFR-mätning i NSTEMI,
2. För att fastställa nivån av överensstämmelse mellan funktionella (FFR) och visuella bedömningar av koronarsjukdomens svårighetsgrad hos NSTEMI-patienter,
3. Att bedöma andelen patienter med ett kliniskt svar på adenosin (initialdos på 140 µg/kg/min, maximal dos 210 µg/kg/min), som avslöjas av typiska förändringar i hjärtfrekvens och blodtryck och förekomsten av patientsymptom ,
4. För att bestämma sambanden mellan FFR-värden under baslinjeproceduren (och mottagarens funktionsegenskaper) och hjärthändelser under uppföljning hos alla patienter,
5. För att tillhandahålla preliminära data om huruvida FFR-vägledd behandling är associerad med förbättrade hälsoresultat och livskvalitet på längre sikt jämfört med angiografistyrda behandlingsbeslut,
6. Att göra en hälsoekonomisk analys.

Standardvård av NSTEMI-patienter i UK National Health Service

De deltagande sjukhusen följer gällande riktlinjer för optimal medicinsk terapi och optimal revaskularisering. En vänster huvudstenos på >50 % och en epikardiell koronarstenos >70 % anses vanligtvis vara obstruktiva lesioner för vilka revaskularisering bör övervägas. Inom vanlig vård mäts FFR normalt hos en minoritet av patienterna (<10 % av patienterna totalt) och är inte standardvård. Patienter som kan vara kandidater för CABG kommer att diskuteras vid mötet för det multidisciplinära hjärtteamet i varje center. Om stegvis PCI är kliniskt indicerad bör alla procedurer äga rum under index sjukhusvistelsen.

Inramning och design

En prospektiv randomiserad kontrollerad studie kommer att genomföras i upp till 6 brittiska centra inklusive 3 akademiska hjärt-thoraxcenter och 3 icke-akademiska regionala sjukhus.

Studera befolkning

Utredarna uppskattar att 1400 på varandra följande NSTEMI-patienter med känd eller misstänkt hjärtinfarkt av typ 1 kommer att screenas före koronar angiografi. Inklusions- och uteslutningskriterierna listas nedan. Patienter som har gett informerat samtycke men inte randomiserats kommer att inkluderas i ett uppföljningsregister.

Kateterlaboratoriestudieprotokoll

När koronarangiogrammet har erhållits kommer kardiologen att bedöma om patienten är berättigad eller inte baserat på angiografiska kriterier för att fortsätta i studien och bli randomiserad. Om så är fallet bör randomisering ske omedelbart i kateterlaboratoriet. Alla kvalificerade patienter kommer att inkluderas när det är möjligt för att minimera urvalsbias.

Det huvudsakliga angiografiska inklusionskriteriet är närvaron av en eller flera icke-kritiska koronarstenoser ≥30 % svårighetsgrad som är (1) mottagliga för revaskularisering, (2) associerade med normalt kranskärlsblodflöde (TIMI grad III) och (3) i uppfattning från den behandlande kardiologen FFR-mätning är genomförbar och kan ha diagnostiskt värde. Även om en epikardiell kranskärlsstenos på 70 % vanligtvis accepteras som en tröskel för revaskularisering, antas en minsta svårighetsgrad av stenos på 30 % för FFR-mätning i vår studie eftersom svårighetsgraden av stenos kan vara visuellt underskattad. Inkludering av en stenos >90 % svårighetsgrad är tillåten förutsatt att kardiologen anser att FFR har potential att påverka behandlingsbeslutet baserat på kranskärls- och patientegenskaper. Vänster huvudstamsjukdom ingår och den övre gränsen för stenos svårighetsgrad är 80 %. Trycktråden (Certus, St Jude Medical, Uppsala) kommer att användas för att tillhandahålla ett FFR-värde över alla kranskärlsförträngningar ≥30 % av svårighetsgraden.

Randomisering

När kranskärlsangiogrammet har förvärvats, kommer kardiologen att bekräfta om patienten är berättigad till randomisering eller inte. I detta fall kommer kardiologen innan randomiseringen initialt att ange behandlingsplanen baserat på tillgänglig klinisk information inklusive angiogrammet. Behandlingsplanen kommer sedan att registreras av forskargruppen. Därefter följer randomiseringen omedelbart med hjälp av ett webbaserat datorsrandomiseringsverktyg som tillhandahålls av den oberoende enheten för kliniska prövningar. Oberättigade patienter kommer att föras in i ett register.

FFR-informerad grupp: FFR kommer att mätas av kardiologen omedelbart efter randomisering och FFR-resultatet kommer att användas för att vägleda behandlingsbeslut baserat på en tröskel på 0,80. En FFR ≤ 0,80 bör resultera i ett behandlingsbeslut för revaskularisering med PCI eller CABG kombinerat med optimal medicinsk terapi och en FFR>0,80 bör resultera i behandling med enbart optimal medicinsk terapi. Förändringar i behandlingen jämfört med behandlingsplanen före FFR-avslöjande kommer att registreras vid tidpunkten.

Angiografistyrd grupp och blindning: Patienten och det kliniska team som ansvarar för patienten, inklusive de interventionella kardiologerna och sjuksköterskorna, kommer att bli blinda för FFR. RadiAnalyzer Xpress (St Jude Medical, Uppsala) kommer att avvisas så att det är omöjligt för det kliniska teamet att se data som kommer att samlas in av forskargruppen. Trycktrådsregistreringen kommer inte att visas på någon annan monitor i kateterlaboratoriet. Kvalitetskontroller, såsom bedömningar av utjämnade tryckregistreringar och verifiering av hemodynamiska förändringar med intravenöst adenosin, kommer att utföras på vanligt sätt, med ledning av det oblindade kliniska forskarteamet. Dessa steg kommer att följas för alla FFR-mätningar. Efterlevnad av blindningsprotokollet, inklusive all icke-protokollavslöjande av FFR när som helst, kommer att registreras prospektivt och blindningsprocedurer kommer att övervakas med platsbesök.