Reserva de fluxo fracionário versus gerenciamento guiado por angiografia para otimizar resultados em síndromes coronárias instáveis (FAMOUS NSTEMI)

Fundo

O infarto agudo do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST (NSTEMI) é a forma mais comum de síndrome coronariana aguda (SCA) e uma das principais causas globais de morbidade e mortalidade prematuras. Um angiograma coronário é recomendado em pacientes com NSTEMI de risco intermediário-alto para detectar doença arterial coronariana (DAC) obstrutiva e, assim, identificar pacientes que podem se beneficiar da revascularização coronária. Em pacientes com SCA, o teste de esforço antes do tratamento invasivo não é recomendado e, portanto, as informações funcionais sobre isquemia geralmente não estão disponíveis. Portanto, o cuidado usual é baseado na interpretação visual da gravidade da doença coronariana revelada pelo angiograma e as decisões de tratamento incluem terapia médica, intervenção coronária percutânea (ICP) ou cirurgia de revascularização miocárdica (CABG). Como a avaliação visual do angiograma pode ser imprecisa, os julgamentos feitos pelos cardiologistas na prática diária são subjetivos, podendo levar a erros de diagnóstico e decisões incorretas de tratamento.

Estudos recentes (DEFER, FAME, FAME II) em pacientes com doença arterial coronariana (DAC) estável apresentaram uma nova abordagem para o manejo diagnóstico da DAC. A reserva de fluxo fracionário (FFR) é um índice do significado fisiológico de uma estenose coronária e é definida como a razão entre o fluxo sanguíneo máximo em uma artéria estenótica e o fluxo máximo normal. Um FFR ≤0,80 é um limiar fisiológico baseado em evidências que se correlaciona com a presença de isquemia induzível em testes não invasivos. Alternativamente, um FFR >0,80 indica que os pacientes podem ser tratados com segurança com terapia médica. DEFER e FAME destacaram os benefícios da medição de FFR em CAD estável para identificar com mais precisão as estenoses que limitam o fluxo e orientar a ICP, levando a melhores resultados e custos reduzidos em comparação com a angiografia isolada. No FAME 2, em comparação com a terapia medicamentosa otimizada isoladamente, a ICP combinada com a terapia medicamentosa otimizada reduziu a probabilidade de revascularização urgente em pacientes com sintomas estáveis ​​e doença coronariana funcionalmente significativa. No geral, a medição do FFR pode identificar e excluir doença arterial coronariana obstrutiva com alta precisão diagnóstica, inclusive em pacientes com infarto do miocárdio prévio.

Medição de FFR na doença arterial coronariana instável

Há alguma incerteza sobre a validade do FFR quando medido em pacientes com infarto do miocárdio recente. A medição do FFR requer hiperemia coronária máxima que, teoricamente, pode ser menos prontamente alcançada em pacientes com infarto do miocárdio recente, potencialmente devido a lesão microvascular.

Os resultados de vários estudos recentes apóiam a noção de que as medições de FFR são válidas em pacientes com infarto do miocárdio clinicamente estabilizados. Primeiro, Ntalianis et al mediram o FFR em 112 lesões coronárias não culpadas repetidamente (intervalo médio de 35 ± 4 dias) em 101 pacientes com IM recente e encontraram valores de FFR semelhantes em cada ponto de tempo. Em um outro estudo, o FFR identificou corretamente a isquemia induzível no SPECT em 57 pacientes > 6 dias após o IM e em outro estudo de 124 pacientes com SCA, adiar a revascularização em lesões com FFR ≥ 0,75 foi seguro durante o acompanhamento de longo prazo. Em pacientes hospitalizados com infarto do miocárdio recente e lesões coronárias intermediárias angiográficas, o manejo guiado por FFR reduziu os custos hospitalares em comparação com o manejo adiado com revascularização guiada por cintilografia de perfusão sob estresse miocárdico. Finalmente, quase um terço dos pacientes randomizados no FAME tinham um histórico de angina instável medicamente estabilizada ou NSTEMI cinco ou mais dias após a randomização. Os investigadores do FAME realizaram uma análise post-hoc desses pacientes e encontraram uma redução de risco semelhante para eventos cardiovasculares adversos maiores no grupo FFR em comparação com o grupo guiado por angiografia, levando-os a concluir que o benefício do uso do FFR para guiar a ICP na doença multiarterial pode não diferir entre pacientes com doença coronariana instável versus estável. Os investigadores do FAME concluíram que sua análise post hoc não poderia provar a equivalência de efeitos entre os subgrupos, uma vez que o FAME não foi projetado nem desenvolvido para fazê-lo.

Portanto, o potencial diagnóstico, prognóstico e impacto econômico da medição de FFR para informar o manejo de pacientes não selecionados com recente (ou seja, < 5 dias) NSTEMI clinicamente estabilizado não foi estabelecido.

Incertezas específicas com decisões de tratamento guiadas por angiografia em NSTEMI.

Primeiro, as decisões de tratamento para não obstrutivas (FFR>0,80) O CAD culpado carece de uma base de evidências para orientar o gerenciamento. Por um lado, um stent que cobre uma placa coronária rompida pode reduzir os riscos de trombose recorrente. Por outro lado, a terapia médica ideal com drogas antiplaquetárias duplas e altas doses de estatinas pode ser suficiente e a colocação desnecessária de stents pode ser prejudicial (por exemplo, trombose de stent). Em segundo lugar, em pacientes com NSTEMI com doença coronariana multiarterial, faltam evidências sobre se as lesões obstrutivas não culpadas devem ou não ser revascularizadas. Uma análise post-hoc do estudo contemporâneo de larga escala Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy (ACUITY) descobriu que a revascularização coronariana incompleta foi um preditor multivariado de eventos cardíacos adversos maiores em 1 ano e o risco foi relacionado ao número de casos não revascularizados lesões. Uma análise post hoc de pacientes com NSTEMI tratados durante os cuidados habituais descobriu que a divulgação do FFR influencia as decisões de tratamento dos cardiologistas, levando a uma melhor eficiência diagnóstica em comparação com as decisões guiadas por angiografia. Em terceiro lugar, permanecem as incertezas sobre se a hiperemia coronariana máxima pode ser alcançada em pacientes com infarto do miocárdio recente usando a dose padrão de adenosina (140 microgramas/kg/min) ou se doses mais altas de adenosina (170 - 210 microgramas/kg/min) podem ser necessárias . Essa questão é relevante, uma vez que a vasodilatação coronariana submáxima pode estar associada a um valor de FFR falsamente elevado que, por sua vez, pode resultar em uma decisão inadequada em favor da terapia médica em vez da revascularização.

Justificativa para um estudo de gerenciamento guiado por FFR versus angiografia isolada em NSTEMI.

A medição de FFR não é um padrão atual de tratamento em pacientes com NSTEMI. Portanto, em nosso estudo, o FFR será medido, mas não divulgado no grupo de controle guiado por angiografia. Em segundo lugar, os valores de FFR e suas relações com os resultados clínicos podem diferir em pacientes com doença coronariana instável em comparação com pacientes com doença coronariana estável. Em nosso estudo, o FFR será medido em todos os pacientes, inclusive no grupo de controle guiado por angiografia (175 pacientes), no qual o FFR será medido, mas não divulgado à equipe clínica responsável pelo paciente. Como os pacientes serão acompanhados por eventos clínicos, as relações (e valores de ROC) entre FFR e desfechos de saúde (eventos cardiovasculares compostos) serão avaliadas prospectivamente.

Em terceiro lugar, uma vez que o teste de estresse não é apropriado em pacientes com infarto agudo do miocárdio, o manejo guiado por FFR pode evitar a necessidade de manejo "adiado". Em quarto lugar, o FFR tem o potencial de orientar a decisão a favor ou contra a revascularização de lesões culpadas e não culpadas. Uma vez que não há dados para apoiar o implante de stent em lesões que não são funcionalmente significativas, os investigadores propõem que as decisões de tratamento sejam consistentemente guiadas pelos valores de FFR em ambas as artérias culpadas e não culpadas, usando o limite FFR estabelecido de 0,80 para revascularização. Lesões não limitantes de fluxo (FFR>0,80) seria tratado com terapia médica ideal e lesões limitantes de fluxo (FFR≤0,80) devem ser revascularizados por ICP ou CABG. Quinto, quando o stent é realizado, o FFR pós-stent pode ser usado para garantir que um resultado ideal do stent seja alcançado, ou seja, um FFR > 0,9 nas lesões culpadas e não culpadas tratadas por ICP.

hipótese de estudo

A medição de rotina do FFR é viável em pacientes com NSTEMI e tem utilidade diagnóstica aditiva, clínica e econômica para a saúde, em comparação com os padrões atuais de tratamento com base na avaliação visual do angiograma.

Metodologia

Objetivo geral: Gerar evidências que permitam (ou não) o desenvolvimento de novas estratégias de diagnóstico e manejo da doença que distingam com precisão e eficiência entre estenoses coronarianas limitantes e não limitantes de fluxo, um grande desafio nas atuais estratégias de revascularização em pacientes com IM direcionado apenas por angiografia.

Objetivos Primários:

1) Determinar se o tratamento e os resultados dos pacientes com NSTEMI cujo tratamento é guiado pela divulgação do FFR diferem em comparação com os pacientes cujo tratamento é guiado apenas pela interpretação visual do angiograma (FFR medido, não divulgado).

Objetivos Secundários:

1. Para determinar a viabilidade e segurança da medição FFR de rotina baseada em fio-guia coronário em NSTEMI,
2. Para determinar o nível de concordância entre as avaliações funcional (FFR) e visual da gravidade da doença coronariana em pacientes com NSTEMI,
3. Avaliar a proporção de pacientes com resposta clínica à adenosina (dose inicial de 140 µg/kg/min, dose máxima de 210 µg/kg/min), revelada por alterações típicas na frequência cardíaca e pressão arterial e na ocorrência de sintomas do paciente ,
4. Para determinar as relações entre os valores de FFR durante o procedimento de linha de base (e a característica operacional do receptor) e os eventos cardíacos durante o acompanhamento em todos os pacientes,
5. Para fornecer dados preliminares sobre se o manejo guiado por FFR está associado a melhores resultados de saúde e qualidade de vida a longo prazo em comparação com as decisões de tratamento guiadas por angiografia,
6. Realizar uma análise econômica da saúde.

Tratamento padrão de pacientes com NSTEMI no Serviço Nacional de Saúde do Reino Unido

Os hospitais participantes aderem às diretrizes atuais para terapia médica ideal e revascularização ideal. Uma estenose principal esquerda de > 50% e uma estenose coronária epicárdica > 70% são geralmente consideradas lesões obstrutivas para as quais a revascularização deve ser considerada. Nos cuidados habituais, o FFR é normalmente medido em uma minoria de pacientes (<10% dos pacientes em geral) e não é um tratamento padrão. Os pacientes que podem ser candidatos a CABG serão discutidos na reunião da Equipe Multidisciplinar do Coração em cada centro. Se a ICP estagiada for clinicamente indicada, todos os procedimentos devem ocorrer durante a internação inicial.

Cenário e Design

Um estudo prospectivo randomizado controlado será conduzido em até 6 centros do Reino Unido, incluindo 3 centros cardiotorácicos acadêmicos e 3 hospitais regionais não acadêmicos.

População do estudo

Os investigadores estimam que 1.400 pacientes consecutivos com NSTEMI com MI tipo 1 conhecido ou suspeito serão rastreados antes da angiografia coronária. Os critérios de inclusão e exclusão estão listados abaixo. Os pacientes que deram consentimento informado, mas não foram randomizados, serão incluídos em um registro de acompanhamento.

Protocolo de estudo laboratorial de cateter

Uma vez obtido o angiograma coronário, o cardiologista avaliará se o paciente é elegível ou não com base em critérios angiográficos para continuar no estudo e ser randomizado. Se for esse o caso, a randomização deve ocorrer imediatamente no laboratório de cateteres. Todos os pacientes elegíveis serão incluídos sempre que possível para minimizar o viés de seleção.

O principal critério de inclusão angiográfica é a presença de uma ou mais estenoses coronarianas não críticas com gravidade ≥30% que sejam (1) passíveis de revascularização, (2) associadas a fluxo sanguíneo coronariano normal (grau TIMI III) e (3) no opinião do cardiologista assistente A medição do FFR é viável e pode ter valor diagnóstico. Embora uma estenose coronariana epicárdica de 70% seja geralmente aceita como limite para revascularização, uma gravidade mínima de estenose de 30% é adotada para a medição do FFR em nosso estudo porque a gravidade da estenose pode ser subestimada visualmente. A inclusão de uma estenose >90% de gravidade é permitida desde que o cardiologista acredite que o FFR tem o potencial de influenciar a decisão do tratamento com base nas características coronárias e do paciente. A doença do tronco principal esquerdo está incluída e o limite superior para a gravidade da estenose é de 80%. O fio de pressão (Certus, St Jude Medical, Uppsala) será usado para fornecer um valor FFR em todos os estreitamentos coronários ≥30% de gravidade, conforme apropriado.

Randomization

Uma vez adquirido o angiograma coronário, o cardiologista confirmará se o paciente é ou não elegível para randomização. Nesse caso, antes da randomização, o cardiologista inicialmente indicará o plano de tratamento com base nas informações clínicas disponíveis, incluindo o angiograma. O plano de tratamento será então registrado pela equipe de pesquisa. Em seguida, a randomização seguirá imediatamente usando uma ferramenta de randomização de computador baseada na web fornecida pela Unidade de Ensaios Clínicos independente. Os pacientes inelegíveis serão inseridos em um registro.

Grupo informado sobre FFR: O FFR será medido pelo cardiologista imediatamente após a randomização e o resultado do FFR será usado para orientar as decisões de tratamento com base em um limite de 0,80. Um FFR ≤ 0,80 deve resultar em uma decisão de tratamento para revascularização por ICP ou CABG combinada com terapia médica ideal e um FFR>0,80 deve resultar em tratamento apenas com terapia médica ideal. As alterações no tratamento em comparação com o plano de tratamento antes da divulgação do FFR serão registradas no momento.

Grupo guiado por angiografia e cegamento: O paciente e a equipe clínica responsável pelo paciente, incluindo os cardiologistas intervencionistas e enfermeiros, serão cegados para o FFR. O RadiAnalyzer Xpress (St Jude Medical, Uppsala) será desligado de forma que seja impossível para a equipe clínica ver os dados que serão coletados pela equipe de pesquisa. A gravação do fio de pressão não será exibida em nenhum outro monitor no laboratório de cateteres. As verificações de controle de qualidade, como avaliações de registros de pressão equalizada e verificação de alterações hemodinâmicas com adenosina intravenosa, serão realizadas da maneira usual, com a orientação da equipe de pesquisa clínica não cega. Essas etapas serão seguidas para todas as medições de FFR. A adesão ao protocolo de ocultação, incluindo qualquer divulgação não protocolar de FFR a qualquer momento, será registrada prospectivamente e os procedimentos de ocultação serão monitorados com visitas ao local.