Fractionele stroomreserve versus angiografisch geleid management om de resultaten bij instabiele coronaire syndromen te optimaliseren (FAMOUS NSTEMI)

Achtergrond

Acuut myocardinfarct zonder ST-elevatie (NSTEMI) is de meest voorkomende vorm van acuut coronair syndroom (ACS) en wereldwijd een belangrijke oorzaak van vroegtijdige morbiditeit en mortaliteit. Een coronair angiogram wordt aanbevolen bij NSTEMI-patiënten met een gemiddeld hoog risico om obstructieve coronaire hartziekte (CAD) op te sporen en zo patiënten te identificeren die baat kunnen hebben bij coronaire revascularisatie. Bij ACS-patiënten wordt stresstesten voorafgaand aan invasieve behandeling niet aanbevolen en daarom is er meestal geen functionele informatie over ischemie beschikbaar. Daarom is de gebruikelijke zorg gebaseerd op visuele interpretatie van de ernst van de coronaire ziekte die wordt onthuld door het angiogram, en de behandelingsbeslissingen omvatten medische therapie, percutane coronaire interventie (PCI) of coronaire bypassoperatie (CABG). Aangezien de visuele beoordeling van het angiogram onnauwkeurig kan zijn, zijn de beoordelingen van cardiologen in de dagelijkse praktijk subjectief, wat mogelijk kan leiden tot een verkeerde diagnose en onjuiste behandelbeslissingen.

Recente onderzoeken (DEFER, FAME, FAME II) bij patiënten met stabiele coronaire hartziekte (CAD) hebben een nieuwe benadering gepresenteerd voor de diagnostische behandeling van CAD. Fractionele stroomreserve (FFR) is een index van de fysiologische betekenis van een coronaire stenose en wordt gedefinieerd als de verhouding tussen de maximale bloedstroom in een stenotische slagader en de normale maximale stroom. Een FFR ≤0,80 is een evidence-based fysiologische drempel die correleert met de aanwezigheid van induceerbare ischemie bij niet-invasieve testen. Als alternatief geeft een FFR >0,80 aan dat patiënten veilig kunnen worden behandeld met medische therapie. DEFER en FAME benadrukten de voordelen van FFR-meting in stabiele CAD om stroombeperkende stenoses nauwkeuriger te identificeren en PCI te begeleiden, wat leidt tot betere resultaten en lagere kosten in vergelijking met alleen angiografie. In FAME 2 verminderde PCI in combinatie met optimale medische therapie, vergeleken met alleen optimale medische therapie, de kans op dringende revascularisatie bij patiënten met stabiele symptomen en functioneel significante coronaire aandoeningen. Over het algemeen kan FFR-meting obstructieve coronaire hartziekte met hoge diagnostische nauwkeurigheid identificeren en uitsluiten, ook bij patiënten met een eerder MI.

FFR-meting bij onstabiele coronaire hartziekte

Er bestaat enige onzekerheid over de validiteit van FFR gemeten bij patiënten met een recent MI. FFR-meting vereist maximale coronaire hyperemie, die theoretisch minder gemakkelijk kan worden bereikt bij patiënten met recent MI, mogelijk vanwege microvasculair letsel.

De resultaten van verschillende recente onderzoeken ondersteunen het idee dat FFR-metingen valide zijn bij medisch gestabiliseerde MI-patiënten. Ten eerste maten Ntalianis et al herhaaldelijk FFR in 112 niet-schuldige coronaire laesies (gemiddeld interval 35 ± 4 dagen) bij 101 patiënten met recent MI en vonden vergelijkbare FFR-waarden op elk tijdstip. In een andere studie identificeerde FFR correct induceerbare ischemie op SPECT bij 57 patiënten >6 dagen na MI en in een andere studie van 124 ACS-patiënten was het uitstellen van revascularisatie in laesies met een FFR ≥ 0,75 veilig tijdens follow-up op langere termijn. Bij gehospitaliseerde patiënten met recent MI en angiografische intermediaire coronaire laesies verlaagde FFR-geleide behandeling de ziekenhuiskosten in vergelijking met uitgestelde behandeling met revascularisatie geleid door myocardiale stressperfusiescintigrafie. Ten slotte had bijna een derde van de in FAME gerandomiseerde patiënten een voorgeschiedenis van medisch gestabiliseerde instabiele angina pectoris of NSTEMI vijf of meer dagen na randomisatie. De FAME-onderzoekers voerden een post-hoc analyse uit van deze patiënten en vonden een vergelijkbare risicoreductie voor ernstige nadelige cardiovasculaire gebeurtenissen in de FFR-groep in vergelijking met de angiografie-geleide groep, wat hen tot de conclusie bracht dat het voordeel van het gebruik van FFR om PCI te begeleiden bij meervatsziekte verschillen mogelijk niet tussen patiënten met instabiele vs. stabiele coronaire aandoeningen. De FAME-onderzoekers concludeerden dat hun post-hocanalyse de gelijkwaardigheid van effecten tussen subgroepen niet kon aantonen, aangezien FAME daarvoor niet was ontworpen en ook niet was ontwikkeld.

Daarom is de potentiële diagnostische, prognostische en gezondheidseconomische impact van FFR-metingen om het management van niet-geselecteerde patiënten met recente (d.w.z. < 5 dagen) medisch gestabiliseerde NSTEMI is niet vastgesteld.

Specifieke onzekerheden met door angiografie geleide behandelbeslissingen bij NSTEMI.

Ten eerste behandelbeslissingen voor niet-obstructief (FFR>0,80) boosdoener CAD heeft geen bewijsbasis om het management te begeleiden. Enerzijds kan een stent die een gescheurde coronaire plaque bedekt de kans op terugkerende trombose verkleinen. Aan de andere kant kan een optimale medische behandeling met duale plaatjesaggregatieremmers en hoge doses statines voldoende zijn en kan onnodige stenting schadelijk zijn (bijv. stenttrombose). Ten tweede is er bij NSTEMI-patiënten met meervatskransslagaderaandoening geen bewijs of niet-veroorzakende obstructieve laesies revascularisatie moeten ondergaan of niet. Uit een post-hocanalyse van de hedendaagse grootschalige Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy (ACUITY)-studie bleek dat onvolledige coronaire revascularisatie een multivariabele voorspeller was van ernstige ongunstige cardiale gebeurtenissen na 1 jaar en dat het risico verband hield met het aantal niet-gerevasculariseerde laesies. Uit een post-hocanalyse van NSTEMI-patiënten die tijdens de gebruikelijke zorg werden behandeld, is gebleken dat FFR-openbaarmaking de behandelbeslissingen van cardiologen beïnvloedt, wat leidt tot verbeterde diagnostische efficiëntie in vergelijking met beslissingen op basis van angiografie. Ten derde blijven er onzekerheden bestaan ​​over de vraag of maximale coronaire hyperemie kan worden bereikt bij patiënten met recent myocardinfarct met de standaarddosis adenosine (140 microgram/kg/min) of dat hogere doses adenosine (170 - 210 microgram/kg/min) nodig kunnen zijn. . Deze vraag is relevant omdat submaximale coronaire vasodilatatie in verband kan worden gebracht met een foutief verhoogde FFR-waarde, wat op zijn beurt zou kunnen leiden tot een ongepaste beslissing ten gunste van medische therapie in plaats van revascularisatie.

Rationale voor een proef met FFR-geleide behandeling vs. alleen angiografie bij NSTEMI.

FFR-meting is momenteel geen standaardbehandeling bij NSTEMI-patiënten. Daarom zal in onze studie FFR worden gemeten, maar niet worden bekendgemaakt in de door angiografie geleide controlegroep. Ten tweede kunnen FFR-waarden en hun relatie met klinische uitkomsten verschillen bij patiënten met instabiele coronaire aandoeningen in vergelijking met patiënten met stabiele coronaire aandoeningen. In onze studie zal FFR worden gemeten bij alle patiënten, inclusief in de angiografie-geleide controlegroep (175 patiënten) bij wie FFR zal worden gemeten maar niet wordt bekendgemaakt aan het klinische team dat verantwoordelijk is voor de patiënt. Aangezien patiënten zullen worden opgevolgd voor klinische gebeurtenissen, zullen de relaties (en ROC-waarden) tussen FFR en gezondheidsuitkomsten (samengestelde cardiovasculaire gebeurtenissen) prospectief worden geëvalueerd.

Ten derde, aangezien stresstesten niet geschikt zijn bij acute MI-patiënten, zou FFR-geleide behandeling de noodzaak van 'uitgestelde' behandeling kunnen wegnemen. Ten vierde heeft FFR het potentieel om de beslissing voor of tegen revascularisatie van laesies met en zonder boosdoener te sturen. Aangezien er geen gegevens zijn die het plaatsen van een stent ondersteunen in laesies die niet functioneel significant zijn, stellen de onderzoekers voor dat de behandelingsbeslissingen consequent worden geleid door de FFR-waarden in zowel de veroorzaker als de niet-veroorzakende slagaders met behulp van de vastgestelde FFR-drempel van 0,80 voor revascularisatie. Niet-stroombeperkende laesies (FFR>0,80) zou worden behandeld met optimale medische therapie en stroombeperkende laesies (FFR≤0,80) moet worden gerevasculariseerd door PCI of CABG. Ten vijfde, wanneer stenting wordt uitgevoerd, kan de FFR na de stent worden gebruikt om ervoor te zorgen dat een optimaal stentresultaat wordt bereikt, d.w.z. een FFR >0,9 in zowel de culprit- als de niet- culprit-laesies die met PCI worden behandeld.

Studie Hypothese

Routinematige FFR-meting is mogelijk bij NSTEMI-patiënten en heeft aanvullend diagnostisch, klinisch en gezondheidseconomisch nut, in vergelijking met de huidige zorgstandaarden op basis van visuele beoordeling van het angiogram.

Methodologie

Algemeen doel: bewijzen genereren die de ontwikkeling van nieuwe diagnostische en disease management strategieën mogelijk maken (of niet), die nauwkeurig en efficiënt onderscheid zullen maken tussen stroombeperkende en niet-stroombeperkende coronaire stenoses, een grote uitdaging in de huidige revascularisatiestrategieën bij patiënten met recente MI alleen geregisseerd door angiografie.

Primaire doelen:

1) Om te bepalen of de behandeling en uitkomsten van NSTEMI-patiënten bij wie de behandeling wordt geleid door FFR-onthulling, verschillen in vergelijking met patiënten bij wie de behandeling wordt geleid door alleen visuele interpretatie van het angiogram (FFR gemeten, niet bekendgemaakt).

Secundaire doelen:

1. Om de haalbaarheid en veiligheid te bepalen van routinematige coronaire voerdraad-gebaseerde FFR-metingen in NSTEMI,
2. Om de mate van overeenstemming te bepalen tussen functionele (FFR) en visuele beoordelingen van de ernst van coronaire aandoeningen bij NSTEMI-patiënten,
3. Om het percentage patiënten te beoordelen met een klinische respons op adenosine (initiële dosis van 140 µg/kg/min, maximale dosis 210 µg/kg/min), zoals blijkt uit typische veranderingen in hartslag en bloeddruk en het optreden van patiëntsymptomen ,
4. Om de relaties tussen FFR-waarden tijdens de baselineprocedure (en de werkingskarakteristiek van de ontvanger) en cardiale gebeurtenissen tijdens de follow-up bij alle patiënten te bepalen,
5. Om voorlopige gegevens te verstrekken over de vraag of FFR-geleide behandeling geassocieerd is met verbeterde gezondheidsresultaten en kwaliteit van leven op de langere termijn in vergelijking met angiografie-geleide behandelbeslissingen,
6. Een gezondheidseconomische analyse uitvoeren.

Standaardzorg van NSTEMI-patiënten in de UK National Health Service

De deelnemende ziekenhuizen houden zich aan de huidige richtlijnen voor optimale medische therapie en optimale revascularisatie. Een linkerhoofdstenose van >50% en een epicardiale coronaire stenose >70% worden meestal beschouwd als obstructieve laesies waarvoor revascularisatie moet worden overwogen. In de gebruikelijke zorg wordt FFR normaal gesproken gemeten bij een minderheid van de patiënten (<10% van de patiënten in totaal) en is het geen standaardzorg. Patiënten die mogelijk in aanmerking komen voor CABG worden besproken tijdens de Multidisciplinaire Hartteambijeenkomst in elk centrum. Als gefaseerde PCI klinisch geïndiceerd is, moeten alle procedures plaatsvinden tijdens de indexhospitaalopname.

Instelling en ontwerp

Er zal een prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde studie worden uitgevoerd in maximaal 6 centra in het VK, waaronder 3 academische cardiothoracale centra en 3 niet-academische regionale ziekenhuizen.

Studie bevolking

De onderzoekers schatten dat 1400 opeenvolgende NSTEMI-patiënten met bekende of vermoede Type 1 MI zullen worden gescreend vóór coronaire angiografie. De in- en uitsluitingscriteria staan ​​hieronder vermeld. Patiënten die geïnformeerde toestemming hebben gegeven maar niet zijn gerandomiseerd, worden opgenomen in een vervolgregister.

Katheterlaboratoriumonderzoeksprotocol

Zodra het coronaire angiogram is verkregen, zal de cardioloog beoordelen of de patiënt op basis van angiografische criteria in aanmerking komt om door te gaan met het onderzoek en gerandomiseerd te worden. Als dit het geval is, dient direct randomisatie plaats te vinden in het katheterlaboratorium. Alle in aanmerking komende patiënten zullen waar mogelijk worden opgenomen om selectiebias te minimaliseren.

Het belangrijkste angiografische inclusiecriterium is de aanwezigheid van een of meer niet-kritieke coronaire stenoses ≥30% ernst die (1) vatbaar zijn voor revascularisatie, (2) geassocieerd zijn met een normale coronaire bloedstroom (TIMI graad III) en (3) in de mening behandelend cardioloog FFR-meting is haalbaar en kan diagnostische waarde hebben. Hoewel een epicardiale coronaire stenose van 70% gewoonlijk wordt geaccepteerd als een drempel voor revascularisatie, wordt in onze studie een minimale stenose-ernst van 30% aangenomen voor FFR-meting omdat de stenose-ernst visueel kan worden onderschat. Opname van een stenose >90% ernst is toegestaan ​​op voorwaarde dat de cardioloog van mening is dat FFR de behandelingsbeslissing kan beïnvloeden op basis van coronaire en patiëntkenmerken. Ziekte van de linkerhoofdstam is inbegrepen en de bovengrens voor de ernst van de stenose is 80%. De drukdraad (Certus, St Jude Medical, Uppsala) zal worden gebruikt om een ​​FFR-waarde te geven voor alle coronaire vernauwingen met een ernst van ≥ 30%, naargelang het geval.

Randomisatie

Zodra het coronaire angiogram is verkregen, zal de cardioloog bevestigen of de patiënt al dan niet in aanmerking komt voor randomisatie. In dit geval zal de cardioloog vóór randomisatie in eerste instantie het behandelplan opstellen op basis van de beschikbare klinische informatie inclusief het angiogram. Het behandelplan wordt vervolgens vastgelegd door het onderzoeksteam. Vervolgens zal randomisatie onmiddellijk plaatsvinden met behulp van een webgebaseerde computerrandomisatietool die wordt geleverd door de onafhankelijke Clinical Trials Unit. Patiënten die niet in aanmerking komen, worden in een register opgenomen.

FFR-geïnformeerde groep: FFR wordt onmiddellijk na randomisatie door de cardioloog gemeten en het FFR-resultaat wordt gebruikt om behandelbeslissingen te sturen op basis van een drempelwaarde van 0,80. Een FFR ≤ 0,80 zou moeten resulteren in een behandelingsbeslissing voor revascularisatie door PCI of CABG in combinatie met optimale medische therapie en een FFR>0,80 zou moeten resulteren in behandeling met alleen optimale medische therapie. Wijzigingen in de behandeling ten opzichte van het behandelplan voorafgaand aan de FFR-openbaarmaking worden op dat moment geregistreerd.

Angiografie-geleide groep en blindering: De patiënt en het klinische team dat verantwoordelijk is voor de patiënt, inclusief de interventionele cardiologen en verpleegkundigen, zullen worden geblindeerd voor FFR. De RadiAnalyzer Xpress (St Jude Medical, Uppsala) wordt zodanig weggedraaid dat het voor het klinische team onmogelijk is om de gegevens te zien die door het onderzoeksteam worden verzameld. De drukdraadregistratie wordt niet weergegeven op een andere monitor in het katheterlaboratorium. Kwaliteitscontroles, zoals beoordelingen van vereffende drukregistraties en verificatie van hemodynamische veranderingen met intraveneuze adenosine, zullen op de gebruikelijke manier worden uitgevoerd, onder begeleiding van het niet-geblindeerde klinische onderzoeksteam. Deze stappen worden gevolgd voor alle FFR-metingen. Naleving van het verblindingsprotocol, inclusief elke niet-protocolle bekendmaking van FFR op enig moment, zal prospectief worden vastgelegd en verblindingsprocedures zullen worden gecontroleerd met bezoeken ter plaatse.