Riserva di flusso frazionario rispetto alla gestione guidata angiograficamente per ottimizzare gli esiti nelle sindromi coronariche instabili (FAMOUS NSTEMI)

Sfondo

L'infarto miocardico acuto senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTEMI) è la forma più comune di sindrome coronarica acuta (ACS) e una delle principali cause globali di morbilità e mortalità prematura. Un angiogramma coronarico è raccomandato nei pazienti con NSTEMI a rischio intermedio-alto per rilevare la malattia coronarica ostruttiva (CAD) e quindi identificare i pazienti che possono trarre beneficio dalla rivascolarizzazione coronarica. Nei pazienti con ACS, lo stress test prima della gestione invasiva non è raccomandato e quindi le informazioni funzionali sull'ischemia di solito non sono disponibili. Pertanto, l'assistenza abituale si basa sull'interpretazione visiva della gravità della malattia coronarica rivelata dall'angiogramma e le decisioni terapeutiche comprendono la terapia medica, l'intervento coronarico percutaneo (PCI) o la chirurgia di bypass delle arterie coronarie (CABG). Poiché la valutazione visiva dell'angiogramma può essere imprecisa, i giudizi espressi dai cardiologi nella pratica quotidiana sono soggettivi e possono portare a diagnosi errate e decisioni terapeutiche errate.

Recenti studi (DEFER, FAME, FAME II) in pazienti con malattia coronarica stabile (CAD) hanno presentato un nuovo approccio alla gestione diagnostica della CAD. La riserva di flusso frazionale (FFR) è un indice del significato fisiologico di una stenosi coronarica ed è definita come il rapporto tra il flusso sanguigno massimo in un'arteria stenotica e il flusso massimo normale. Un FFR ≤0,80 è una soglia fisiologica basata sull'evidenza correlata alla presenza di ischemia inducibile nei test non invasivi. In alternativa, un FFR >0,80 indica che i pazienti possono essere gestiti in sicurezza con la terapia medica. DEFER e FAME hanno evidenziato i vantaggi della misurazione della FFR in CAD stabile per identificare più accuratamente le stenosi limitanti il ​​flusso e guidare il PCI portando a risultati migliori e costi ridotti rispetto alla sola angiografia. Nello studio FAME 2, rispetto alla sola terapia medica ottimale, la PCI combinata con una terapia medica ottimale ha ridotto la probabilità di rivascolarizzazione urgente nei pazienti con sintomi stabili e malattia coronarica funzionalmente significativa. Complessivamente, la misurazione della FFR può identificare ed escludere la malattia coronarica ostruttiva con elevata accuratezza diagnostica, anche nei pazienti con pregresso infarto del miocardio.

Misurazione della FFR nella malattia coronarica instabile

C'è qualche incertezza sulla validità della FFR quando misurata in pazienti con IM recente. La misurazione della FFR richiede la massima iperemia coronarica che teoricamente può essere raggiunta meno facilmente nei pazienti con infarto del miocardio recente, potenzialmente a causa di lesioni microvascolari.

I risultati di numerosi studi recenti supportano l'idea che le misurazioni della FFR siano valide nei pazienti con infarto miocardico stabilizzato dal punto di vista medico. In primo luogo, Ntalianis et al hanno misurato ripetutamente la FFR in 112 lesioni coronariche non colpevoli (intervallo medio 35 ± 4 giorni) in 101 pazienti con IM recente e hanno trovato valori FFR simili in ogni momento. In un altro studio, la FFR ha identificato correttamente l'ischemia inducibile alla SPECT in 57 pazienti >6 giorni dopo l'infarto del miocardio e in un altro studio su 124 pazienti con ACS, il rinvio della rivascolarizzazione nelle lesioni con una FFR ≥ 0,75 era sicuro durante il follow-up a lungo termine. Nei pazienti ospedalizzati con IM recente e lesioni coronariche intermedie angiografiche, la gestione guidata da FFR ha ridotto i costi ospedalieri rispetto alla gestione differita con rivascolarizzazione guidata dalla scintigrafia miocardica da stress perfusionale. Infine, quasi un terzo dei pazienti randomizzati nello studio FAME aveva una storia di angina instabile clinicamente stabilizzata o NSTEMI a cinque o più giorni dalla randomizzazione. I ricercatori FAME hanno eseguito un'analisi post-hoc di questi pazienti e hanno riscontrato una simile riduzione del rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori nel gruppo FFR rispetto al gruppo guidato dall'angiografia, portandoli a concludere che il vantaggio dell'utilizzo di FFR per guidare PCI nella malattia multivasale potrebbe non differire tra i pazienti con malattia coronarica instabile e stabile. I ricercatori FAME hanno concluso che la loro analisi post hoc non poteva dimostrare l'equivalenza degli effetti tra i sottogruppi poiché FAME non era né progettato né abilitato a farlo.

Pertanto, il potenziale impatto diagnostico, prognostico ed economico sanitario della misurazione della FFR per informare la gestione di pazienti non selezionati con malattia recente (ad es. < 5 giorni) NSTEMI stabilizzato dal punto di vista medico non è stato stabilito.

Incertezze specifiche con decisioni terapeutiche guidate dall'angiografia nel NSTEMI.

In primo luogo, decisioni terapeutiche per non ostruttive (FFR>0,80) colpevole CAD manca di una base di prove per guidare la gestione. Da un lato, uno stent che copre una placca coronarica rotta potrebbe ridurre i rischi di trombosi ricorrente. D'altra parte, una terapia medica ottimale con doppi farmaci antipiastrinici e statine ad alto dosaggio potrebbe essere sufficiente e lo stenting non necessario può essere dannoso (ad es. trombosi dello stent). In secondo luogo, nei pazienti con NSTEMI con malattia coronarica multivasale, mancano prove sul fatto che le lesioni ostruttive non colpevoli debbano essere sottoposte o meno a rivascolarizzazione. Un'analisi post-hoc dello studio contemporaneo su larga scala Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy (ACUITY) ha rilevato che la rivascolarizzazione coronarica incompleta era un predittore multivariabile di eventi cardiaci avversi maggiori a 1 anno e il rischio era correlato al numero di pazienti non rivascolarizzati lesioni. Un'analisi post hoc dei pazienti con NSTEMI trattati durante le cure abituali ha rilevato che la divulgazione della FFR influenza le decisioni terapeutiche dei cardiologi portando a una migliore efficienza diagnostica rispetto alle decisioni guidate dall'angiografia. In terzo luogo, permangono incertezze sulla possibilità di raggiungere la massima iperemia coronarica nei pazienti con IM recente utilizzando la dose standard di adenosina (140 microgrammi/kg/min) o se potrebbero essere necessarie dosi più elevate di adenosina (170-210 microgrammi/kg/min). . Questa domanda è rilevante poiché la vasodilatazione coronarica submassimale potrebbe essere associata a un valore FFR falsamente elevato che a sua volta potrebbe comportare una decisione inappropriata a favore della terapia medica piuttosto che della rivascolarizzazione.

Razionale per uno studio di gestione guidata da FFR rispetto alla sola angiografia nel NSTEMI.

La misurazione della FFR non è uno standard di cura attuale nei pazienti con NSTEMI. Pertanto, nel nostro studio, la FFR sarà misurata ma non divulgata nel gruppo di controllo guidato dall'angiografia. In secondo luogo, i valori FFR e le loro relazioni con gli esiti clinici possono differire nei pazienti con malattia coronarica instabile rispetto ai pazienti con malattia coronarica stabile. Nel nostro studio, la FFR sarà misurata in tutti i pazienti incluso nel gruppo di controllo guidato dall'angiografia (175 pazienti) in cui la FFR sarà misurata ma non divulgata al team clinico responsabile del paziente. Poiché i pazienti saranno seguiti per eventi clinici, le relazioni (e i valori ROC) tra FFR e gli esiti di salute (eventi cardiovascolari compositi) saranno valutati in modo prospettico.

In terzo luogo, poiché lo stress test non è appropriato nei pazienti con IM acuto, la gestione guidata da FFR potrebbe ovviare alla necessità di una gestione "differita". In quarto luogo, la FFR ha il potenziale per guidare la decisione a favore o contro la rivascolarizzazione delle lesioni colpevoli e non colpevoli. Poiché non ci sono dati a supporto dello stenting nelle lesioni che non sono funzionalmente significative, i ricercatori propongono che le decisioni terapeutiche siano costantemente guidate dai valori FFR sia nelle arterie colpevoli che in quelle non colpevoli utilizzando la soglia FFR stabilita di 0,80 per la rivascolarizzazione. Lesioni non limitanti il ​​flusso (FFR>0,80) sarebbero trattati con terapia medica ottimale e lesioni limitanti il ​​flusso (FFR≤0,80) dovrebbe essere rivascolarizzato mediante PCI o CABG. In quinto luogo, quando viene eseguito lo stent, l'FFR post-stent può essere utilizzato per garantire il raggiungimento di un risultato ottimale dello stent, vale a dire un FFR > 0,9 nelle lesioni colpevoli e non colpevoli trattate da PCI.

Ipotesi di studio

La misurazione di routine della FFR è fattibile nei pazienti con NSTEMI e ha un'utilità diagnostica, clinica e sanitaria aggiuntiva rispetto agli attuali standard di cura basati sulla valutazione visiva dell'angiogramma.

Metodologia

Obiettivo generale: generare prove che consentiranno (o meno) lo sviluppo di nuove strategie diagnostiche e di gestione della malattia che distingueranno in modo accurato ed efficiente tra stenosi coronariche con limitazione del flusso e senza limitazione del flusso, una sfida importante nelle attuali strategie di rivascolarizzazione nei pazienti con recente IM diretto solo dall'angiografia.

Obiettivi primari:

1) Determinare se il trattamento e gli esiti dei pazienti con NSTEMI la cui gestione è guidata dalla divulgazione della FFR differiscono rispetto ai pazienti il ​​cui trattamento è guidato dalla sola interpretazione visiva dell'angiogramma (FFR misurata, non divulgata).

Obiettivi secondari:

1. Per determinare la fattibilità e la sicurezza della misurazione FFR di routine basata su guida coronarica nel NSTEMI,
2. Per determinare il livello di accordo tra le valutazioni funzionali (FFR) e visive della gravità della malattia coronarica nei pazienti con NSTEMI,
3. Valutare la proporzione di pazienti con una risposta clinica all'adenosina (dose iniziale di 140 µg/kg/min, dose massima 210 µg/kg/min), come rivelato dalle variazioni tipiche della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa e dalla comparsa dei sintomi del paziente ,
4. Per determinare le relazioni tra i valori FFR durante la procedura di riferimento (e le caratteristiche operative del ricevitore) e gli eventi cardiaci durante il follow-up in tutti i pazienti,
5. Per fornire dati preliminari sul fatto che la gestione guidata dalla FFR sia associata a migliori risultati di salute e qualità della vita a lungo termine rispetto alle decisioni terapeutiche guidate dall'angiografia,
6. Effettuare un'analisi economico-sanitaria.

Cura standard dei pazienti con NSTEMI nel servizio sanitario nazionale del Regno Unito

Gli ospedali partecipanti aderiscono alle attuali linee guida per una terapia medica ottimale e una rivascolarizzazione ottimale. Una stenosi principale sinistra >50% e una stenosi coronarica epicardica >70% sono generalmente considerate lesioni ostruttive per le quali dovrebbe essere considerata la rivascolarizzazione. Nell'assistenza abituale, la FFR viene normalmente misurata in una minoranza di pazienti (<10% dei pazienti complessivi) e non è un'assistenza standard. I pazienti che potrebbero essere candidati per il CABG saranno discussi durante la riunione del Multidisciplinary Heart Team in ciascun centro. Se il PCI in scena è clinicamente indicato, tutte le procedure devono essere eseguite durante il ricovero indice.

Ambientazione e Design

Uno studio prospettico randomizzato controllato sarà condotto in un massimo di 6 centri del Regno Unito, inclusi 3 centri cardiotoracici accademici e 3 ospedali regionali non accademici.

Popolazione di studio

I ricercatori stimano che 1400 pazienti con NSTEMI consecutivi con IM di tipo 1 noto o sospetto saranno sottoposti a screening prima dell'angiografia coronarica. I criteri di inclusione ed esclusione sono elencati di seguito. I pazienti che hanno dato il consenso informato ma non sono stati randomizzati saranno inclusi in un registro di follow-up.

Protocollo di studio del laboratorio del catetere

Una volta ottenuto l'angiogramma coronarico, il cardiologo valuterà se il paziente è idoneo o meno in base a criteri angiografici per continuare nello studio ed essere randomizzato. Se questo è il caso, la randomizzazione dovrebbe avvenire immediatamente nel laboratorio del catetere. Tutti i pazienti idonei saranno inclusi ove possibile per ridurre al minimo i bias di selezione.

Il principale criterio di inclusione angiografico è la presenza di una o più stenosi coronariche non critiche di gravità ≥30% che sono (1) suscettibili di rivascolarizzazione, (2) associate a normale flusso sanguigno coronarico (TIMI grado III) e (3) nel parere del cardiologo curante la misurazione della FFR è fattibile e può avere valore diagnostico. Sebbene una stenosi coronarica epicardica del 70% sia generalmente accettata come soglia per la rivascolarizzazione, nel nostro studio viene adottata una gravità minima della stenosi del 30% per la misurazione della FFR poiché la gravità della stenosi può essere visivamente sottostimata. L'inclusione di una stenosi di gravità >90% è consentita a condizione che il cardiologo ritenga che la FFR abbia il potenziale per influenzare la decisione terapeutica in base alle caratteristiche coronariche e del paziente. È inclusa la malattia del tronco principale sinistro e il limite superiore per la gravità della stenosi è dell'80%. Il filo di pressione (Certus, St Jude Medical, Uppsala) verrà utilizzato per fornire un valore FFR in tutti i restringimenti coronarici di gravità ≥30%, a seconda dei casi.

Randomizzazione

Una volta acquisito l'angiogramma coronarico, il cardiologo confermerà se il paziente è idoneo o meno per la randomizzazione. In questo caso, prima della randomizzazione, il cardiologo stabilirà inizialmente il piano di trattamento sulla base delle informazioni cliniche disponibili, compreso l'angiogramma. Il piano di trattamento verrà quindi registrato dal gruppo di ricerca. Successivamente, la randomizzazione seguirà immediatamente utilizzando uno strumento di randomizzazione del computer basato sul web fornito dall'Unità di sperimentazione clinica indipendente. I pazienti non idonei saranno inseriti in un registro.

Gruppo informato FFR: la FFR sarà misurata dal cardiologo immediatamente dopo la randomizzazione e il risultato FFR sarà utilizzato per guidare le decisioni terapeutiche basate su una soglia di 0,80. Un FFR ≤ 0,80 dovrebbe comportare una decisione terapeutica per la rivascolarizzazione mediante PCI o CABG in combinazione con una terapia medica ottimale e un FFR> 0,80 dovrebbe comportare un trattamento con la sola terapia medica ottimale. I cambiamenti nel trattamento rispetto al piano di trattamento prima della divulgazione del FFR saranno registrati al momento.

Gruppo guidato dall'angiografia e accecamento: il paziente e il team clinico responsabile del paziente, inclusi i cardiologi interventisti e gli infermieri, saranno accecati dalla FFR. Il RadiAnalyzer Xpress (St Jude Medical, Uppsala) sarà allontanato in modo tale che sia impossibile per il team clinico vedere i dati che verranno raccolti dal team di ricerca. La registrazione della pressione del filo non verrà visualizzata su nessun altro monitor nel laboratorio del catetere. I controlli di controllo della qualità, come le valutazioni delle registrazioni della pressione equalizzata e la verifica dei cambiamenti emodinamici con adenosina per via endovenosa, saranno condotti nel solito modo, con la guida del team di ricerca clinica non cieco. Questi passaggi saranno seguiti per tutte le misurazioni FFR. L'adesione al protocollo di accecamento, inclusa qualsiasi divulgazione non protocollare di FFR in qualsiasi momento, sarà registrata in modo prospettico e le procedure di accecamento saranno monitorate con visite in loco.