Fraksjonell strømningsreserve versus angiografisk veiledet ledelse for å optimalisere resultater ved ustabile koronare syndromer (FAMOUS NSTEMI)

Bakgrunn

Akutt myokardinfarkt uten ST-elevasjon (NSTEMI) er den vanligste formen for akutt koronarsyndrom (ACS) og en ledende global årsak til for tidlig sykelighet og dødelighet. Et koronarangiogram anbefales hos NSTEMI-pasienter med middels høy risiko for å oppdage obstruktiv koronararteriesykdom (CAD) og dermed identifisere pasienter som kan ha nytte av koronar revaskularisering. Hos ACS-pasienter anbefales ikke stresstesting før invasiv behandling, og derfor er funksjonell informasjon om iskemi vanligvis ikke tilgjengelig. Derfor er vanlig pleie basert på visuell tolkning av koronarsykdommens alvorlighetsgrad avslørt av angiogrammet, og behandlingsbeslutninger inkluderer medisinsk terapi, perkutan koronar intervensjon (PCI) eller koronar bypasskirurgi (CABG). Siden visuell vurdering av angiogrammet kan være unøyaktig, er vurderinger gjort av kardiologer i daglig praksis subjektive, noe som kan føre til feildiagnostisering og feil behandlingsbeslutninger.

Nyere studier (DEFER, FAME, FAME II) hos pasienter med stabil koronararteriesykdom (CAD) har presentert en ny tilnærming til diagnostisk behandling av CAD. Fraksjonell strømningsreserve (FFR) er en indeks for den fysiologiske betydningen av en koronar stenose og er definert som forholdet mellom maksimal blodstrøm i en stenotisk arterie og normal maksimal strømning. En FFR ≤0,80 er en evidensbasert fysiologisk terskel som korrelerer med tilstedeværelsen av induserbar iskemi ved ikke-invasiv testing. Alternativt indikerer en FFR >0,80 at pasienter kan behandles trygt med medisinsk behandling. DEFER og FAME fremhevet fordelene med FFR-måling i stabil CAD for mer nøyaktig å identifisere strømningsbegrensende stenoser og veilede PCI som fører til forbedrede resultater og reduserte kostnader sammenlignet med angiografi alene. I FAME 2, sammenlignet med optimal medisinsk terapi alene, reduserte PCI kombinert med optimal medisinsk terapi sannsynligheten for akutt revaskularisering hos pasienter med stabile symptomer og funksjonelt signifikant koronarsykdom. Totalt sett kan FFR-måling identifisere og ekskludere obstruktiv koronararteriesykdom med høy diagnostisk nøyaktighet, inkludert hos pasienter med tidligere MI.

FFR-måling ved ustabil koronarsykdom

Det er noe usikkerhet om validiteten til FFR målt hos pasienter med nylig MI. FFR-måling krever maksimal koronar hyperemi som teoretisk sett kan være mindre lett å oppnå hos pasienter med nylig MI, potensielt på grunn av mikrovaskulær skade.

Resultatene fra flere nyere studier støtter oppfatningen om at FFR-målinger er gyldige hos medisinsk stabiliserte MI-pasienter. Først målte Ntalianis et al FFR i 112 ikke-skyldige koronare lesjoner gjentatte ganger (gjennomsnittlig intervall 35±4 dager) hos 101 pasienter med nylig MI og fant lignende FFR-verdier på hvert tidspunkt. I en annen studie identifiserte FFR korrekt induserbar iskemi på SPECT hos 57 pasienter >6 dager etter MI og i en annen studie av 124 ACS-pasienter, var det trygt å utsette revaskularisering i lesjoner med en FFR ≥ 0,75 under langtidsoppfølging. Hos innlagte pasienter med nylig MI og angiografiske intermediære koronare lesjoner, reduserte FFR-veiledet behandling kostnadene på sykehus sammenlignet med utsatt behandling med revaskularisering veiledet av myokardstressperfusjonscintigrafi. Til slutt hadde nesten en tredjedel av pasientene randomisert i FAME en historie med medisinsk stabilisert ustabil angina eller NSTEMI fem eller flere dager etter randomisering. FAME-etterforskerne utførte en post-hoc-analyse av disse pasientene og fant en lignende risikoreduksjon for alvorlige uønskede kardiovaskulære hendelser i FFR-gruppen sammenlignet med den angiografi-veiledede gruppen som førte til at de konkluderte med at fordelen med å bruke FFR til å veilede PCI ved multikarsykdom kan ikke være forskjellig mellom pasienter med ustabil og stabil koronarsykdom. FAME-etterforskerne konkluderte med at deres post hoc-analyse ikke kunne bevise ekvivalens av effekter mellom undergrupper siden FAME verken var designet eller drevet til å gjøre det.

Derfor vil den potensielle diagnostiske, prognostiske og helseøkonomiske effekten av FFR-måling informere ledelsen av ikke-selekterte pasienter med nylig (dvs. < 5 dager) medisinsk stabilisert NSTEMI er ikke etablert.

Spesifikke usikkerheter med angiografi-veiledet behandlingsbeslutninger i NSTEMI.

Først behandlingsbeslutninger for ikke-obstruktive (FFR>0,80) den skyldige CAD mangler et bevisgrunnlag for å veilede ledelsen. På den ene siden kan en stent som dekker et sprukket koronarplakk redusere risikoen for tilbakevendende trombose. På den annen side kan optimal medisinsk behandling med doble anti-blodplatemedisiner og høydose statiner være tilstrekkelig, og unødvendig stenting kan være skadelig (f.eks. stent trombose). For det andre, hos NSTEMI-pasienter med koronarsykdom med flere kar, mangler bevis for om ikke-skyldige obstruktive lesjoner bør gjennomgå revaskularisering eller ikke. En post-hoc-analyse av den moderne, storskala Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy (ACUITY) studien fant at ufullstendig koronar revaskularisering var en multivariabel prediktor for alvorlige uønskede hjertehendelser etter 1 år, og risikoen var relatert til antall ikke-revaskulariserte. lesjoner. En post hoc-analyse av NSTEMI-pasienter behandlet under vanlig behandling har funnet at FFR-avsløring påvirker kardiologers behandlingsbeslutninger som fører til forbedret diagnostisk effektivitet sammenlignet med angiografistyrte beslutninger. For det tredje er det fortsatt usikkerhet om maksimal koronar hyperemi kan oppnås hos pasienter med nylig hjerteinfarkt ved bruk av standarddosen adenosin (140 mikrogram/kg/min) eller om høyere doser adenosin (170 - 210 mikrogram/kg/min) kan være nødvendig. . Dette spørsmålet er relevant siden sub-maksimal koronar vasodilatasjon kan være assosiert med en falskt forhøyet FFR-verdi som igjen kan resultere i en upassende beslutning i favør av medisinsk terapi i stedet for revaskularisering.

Begrunnelse for en utprøving av FFR-veiledet behandling vs. angiografi alene i NSTEMI.

FFR-måling er ikke en gjeldende standard for omsorg hos NSTEMI-pasienter. Derfor vil FFR i vår studie bli målt, men ikke avslørt i den angiografi-veiledede kontrollgruppen. For det andre kan FFR-verdier og deres sammenhenger med kliniske utfall variere hos pasienter med ustabil koronarsykdom sammenlignet med pasienter med stabil koronarsykdom. I vår studie vil FFR bli målt hos alle pasienter inkludert i den angiografi-veiledede kontrollgruppen (175 pasienter) hvor FFR vil bli målt, men ikke avslørt til det kliniske teamet som er ansvarlig for pasienten. Siden pasienter vil bli fulgt opp for kliniske hendelser, vil sammenhengene (og ROC-verdier) mellom FFR og helseutfall (sammensatte kardiovaskulære hendelser) bli evaluert prospektivt.

For det tredje, siden stresstesting ikke er hensiktsmessig hos akutte MI-pasienter, kan FFR-veiledet behandling unngå behovet for "utsatt" behandling. For det fjerde har FFR potensial til å veilede beslutningen for eller mot revaskularisering av skyldige og ikke-skyldige lesjoner. Siden det ikke finnes data som støtter stenting i lesjoner som ikke er funksjonelt signifikante, foreslår etterforskerne at behandlingsbeslutningene konsekvent styres av FFR-verdiene i både skyldige og ikke-skyldige arterier ved å bruke den etablerte FFR-terskelen på 0,80 for revaskularisering. Ikke-strømningsbegrensende lesjoner (FFR>0,80) vil bli behandlet med optimal medisinsk terapi og strømningsbegrensende lesjoner (FFR≤0,80) bør revaskulariseres av PCI eller CABG. For det femte, når stenting utføres, kan post-stent-FFR brukes for å sikre at et optimalt stentresultat oppnås, dvs. en FFR >0,9 i både den skyldige og ikke-skyldige lesjonene behandlet med PCI.

Studer hypotese

Rutinemessig FFR-måling er mulig hos NSTEMI-pasienter og har additiv diagnostisk, klinisk og helseøkonomisk nytte, sammenlignet med gjeldende standarder for omsorg basert på visuell vurdering av angiogrammet.

Metodikk

Overordnet mål: Å generere bevis som vil tillate (eller ikke) utvikling av nye diagnostiske og sykdomshåndteringsstrategier som nøyaktig og effektivt vil skille mellom strømningsbegrensende og ikke-strømbegrensende koronarstenoser, en stor utfordring i nåværende revaskulariseringsstrategier hos pasienter med nylig MI rettet av angiografi alene.

Primære mål:

1) For å avgjøre om behandlingen og resultatene til NSTEMI-pasienter hvis behandling er styrt av FFR-avsløring er forskjellig sammenlignet med pasienter hvis behandling er veiledet av visuell tolkning av angiogrammet alene (FFR målt, ikke avslørt).

Sekundære mål:

1. For å bestemme gjennomførbarheten og sikkerheten til rutinemessig koronar guidewire-basert FFR-måling i NSTEMI,
2. For å bestemme nivået av samsvar mellom funksjonelle (FFR) og visuelle vurderinger av koronarsykdoms alvorlighetsgrad hos NSTEMI-pasienter,
3. For å vurdere andelen pasienter med klinisk respons på adenosin (startdose på 140 µg/kg/min, maksimal dose 210 µg/kg/min), som avslørt av typiske endringer i hjertefrekvens og blodtrykk og forekomsten av pasientsymptomer ,
4. For å bestemme forholdet mellom FFR-verdier under grunnlinjeprosedyren (og mottakerens operasjonskarakteristikk) og hjertehendelser under oppfølging hos alle pasienter,
5. For å gi foreløpige data om hvorvidt FFR-veiledet behandling er assosiert med forbedrede helseresultater og livskvalitet på lengre sikt sammenlignet med angiografi-veiledet behandlingsbeslutninger,
6. Å utføre en helseøkonomisk analyse.

Standardbehandling av NSTEMI-pasienter i UK National Health Service

De deltakende sykehusene følger gjeldende retningslinjer for optimal medisinsk behandling og optimal revaskularisering. En venstre hovedstenose på >50 % og en epikardiell koronarstenose >70 % anses vanligvis for å være obstruktive lesjoner som revaskularisering bør vurderes for. I vanlig behandling måles FFR normalt hos et mindretall av pasientene (<10 % av pasientene totalt sett) og er ikke standardbehandling. Pasienter som kan være kandidater for CABG vil bli diskutert på møtet med multidisiplinært hjerteteam i hvert senter. Hvis trinnvis PCI er klinisk indisert, bør alle prosedyrer finne sted under indekssykehusinnleggelsen.

Innstilling og design

En prospektiv randomisert kontrollert studie vil bli utført i opptil 6 britiske sentre, inkludert 3 akademiske kardiotorakale sentre og 3 ikke-akademiske regionale sykehus.

Studiepopulasjon

Etterforskerne anslår at 1400 påfølgende NSTEMI-pasienter med kjent eller mistenkt type 1 MI vil bli screenet før koronar angiografi. Inkluderings- og eksklusjonskriteriene er oppført nedenfor. Pasienter som har gitt informert samtykke, men som ikke ble randomisert, vil bli inkludert i et oppfølgingsregister.

Kateterlaboratoriestudieprotokoll

Når koronarangiogrammet er innhentet, vil kardiologen vurdere om pasienten er kvalifisert basert på angiografiske kriterier for å fortsette i studien og bli randomisert. Hvis dette er tilfelle, bør randomisering skje umiddelbart i kateterlaboratoriet. Alle kvalifiserte pasienter vil bli inkludert der det er mulig for å minimere seleksjonsskjevhet.

Det viktigste angiografiske inklusjonskriteriet er tilstedeværelsen av en eller flere ikke-kritiske koronarstenoser ≥30 % alvorlighetsgrad som er (1) mottagelig for revaskularisering, (2) assosiert med normal koronar blodstrøm (TIMI grad III) og (3) i vurdering fra behandlende kardiolog FFR-måling er mulig og kan ha diagnostisk verdi. Selv om en epikardiell koronarstenose på 70 % vanligvis aksepteres som en terskel for revaskularisering, er en minimum stenosealvorlighet på 30 % vedtatt for FFR-måling i vår studie fordi alvorlighetsgraden av stenose kan være visuelt undervurdert. Inkludering av en stenose >90 % alvorlighetsgrad er tillatt forutsatt at kardiologen mener FFR har potensial til å påvirke behandlingsbeslutningen basert på koronar- og pasientkarakteristikker. Venstre hovedstammesykdom er inkludert og øvre grense for alvorlighetsgrad av stenose er 80 %. Trykktråden (Certus, St Jude Medical, Uppsala) vil bli brukt for å gi en FFR-verdi på tvers av alle koronare innsnevringer ≥30 % alvorlighetsgrad etter behov.

Randomisering

Når koronar angiogrammet er innhentet, vil kardiologen bekrefte om pasienten er kvalifisert for randomisering eller ikke. I dette tilfellet, før randomisering, vil kardiologen først angi behandlingsplanen basert på tilgjengelig klinisk informasjon inkludert angiogrammet. Behandlingsplanen vil da bli registrert av forskerteamet. Deretter vil randomiseringen følge opp umiddelbart ved hjelp av et nettbasert datamaskin-randomiseringsverktøy levert av den uavhengige enheten for kliniske studier. Ikke kvalifiserte pasienter vil bli registrert i et register.

FFR informert gruppe: FFR vil bli målt av kardiolog umiddelbart etter randomisering og FFR-resultatet vil brukes til å veilede behandlingsbeslutninger basert på en terskel på 0,80. En FFR ≤ 0,80 bør resultere i en behandlingsbeslutning for revaskularisering med PCI eller CABG kombinert med optimal medisinsk terapi og en FFR>0,80 bør resultere i behandling med optimal medisinsk terapi alene. Endringer i behandling sammenlignet med behandlingsplanen før FFR-avsløring vil bli registrert på det tidspunktet.

Angiografiveiledet gruppe og blinding: Pasienten og det kliniske teamet som er ansvarlig for pasienten, inkludert intervensjonskardiologene og sykepleierne, vil bli blindet for FFR. RadiAnalyzer Xpress (St Jude Medical, Uppsala) vil bli avvist slik at det er umulig for det kliniske teamet å se dataene som vil bli samlet inn av forskerteamet. Trykktrådregistreringen vil ikke vises på noen annen monitor i kateterlaboratoriet. Kvalitetskontroller, som vurderinger av utjevnede trykkregistreringer og verifisering av hemodynamiske endringer med intravenøs adenosin, vil bli utført på vanlig måte, med veiledning av det ublindede kliniske forskningsteamet. Disse trinnene vil bli fulgt for alle FFR-målinger. Overholdelse av blindingsprotokollen, inkludert enhver avsløring av FFR uten protokoll til enhver tid, vil bli prospektivt registrert og blindingsprosedyrer vil bli overvåket med besøk på stedet.