Fraktionel flowreserve versus angiografisk styret ledelse for at optimere resultater ved ustabile koronare syndromer (FAMOUS NSTEMI)

Baggrund

Akut myokardieinfarkt uden ST-elevation (NSTEMI) er den hyppigste form for akut koronarsyndrom (ACS) og en førende global årsag til for tidlig morbiditet og dødelighed. Et koronar angiogram anbefales til NSTEMI-patienter med mellemhøj risiko for at påvise obstruktiv koronararteriesygdom (CAD) og dermed identificere patienter, der kan have gavn af koronar revaskularisering. Hos ACS-patienter anbefales stresstest før invasiv behandling ikke, og funktionel information om iskæmi er derfor normalt ikke tilgængelig. Derfor er sædvanlig pleje baseret på visuel fortolkning af koronar sygdoms sværhedsgrad afsløret af angiogrammet, og behandlingsbeslutninger omfatter medicinsk terapi, perkutan koronar intervention (PCI) eller koronar bypass-kirurgi (CABG). Da visuel vurdering af angiogrammet kan være unøjagtig, er vurderinger foretaget af kardiologer i daglig praksis subjektive, hvilket potentielt kan føre til fejldiagnosticering og forkerte behandlingsbeslutninger.

Nylige undersøgelser (DEFER, FAME, FAME II) i patienter med stabil koronararteriesygdom (CAD) har præsenteret en ny tilgang til diagnostisk behandling af CAD. Fraktionel flowreserve (FFR) er et indeks for den fysiologiske betydning af en koronar stenose og er defineret som forholdet mellem maksimal blodgennemstrømning i en stenotisk arterie og normal maksimal flow. En FFR ≤0,80 er en evidensbaseret fysiologisk tærskelværdi, der korrelerer med tilstedeværelsen af ​​inducerbar iskæmi ved ikke-invasiv testning. Alternativt indikerer en FFR >0,80, at patienter kan håndteres sikkert med medicinsk terapi. DEFER og FAME fremhævede fordelene ved FFR-måling i stabil CAD for mere præcist at identificere flowbegrænsende stenoser og vejlede PCI, hvilket fører til forbedrede resultater og reducerede omkostninger sammenlignet med angiografi alene. I FAME 2, sammenlignet med optimal medicinsk terapi alene, reducerede PCI kombineret med optimal medicinsk terapi sandsynligheden for akut revaskularisering hos patienter med stabile symptomer og funktionelt signifikant koronarsygdom. Samlet set kan FFR-måling identificere og udelukke obstruktiv koronararteriesygdom med høj diagnostisk nøjagtighed, herunder hos patienter med tidligere MI.

FFR-måling ved ustabil koronararteriesygdom

Der er en vis usikkerhed om validiteten af ​​FFR målt hos patienter med nylig MI. FFR-måling kræver maksimal koronar hyperæmi, som teoretisk set kan være mindre let at opnå hos patienter med nylig MI, potentielt på grund af mikrovaskulær skade.

Resultaterne af flere nyere undersøgelser understøtter forestillingen om, at FFR-målinger er gyldige hos medicinsk stabiliserede MI-patienter. Først målte Ntalianis et al FFR i 112 ikke-skyldige koronare læsioner gentagne gange (gennemsnitligt interval 35±4 dage) hos 101 patienter med nylig MI og fandt lignende FFR-værdier på hvert tidspunkt. I et andet studie identificerede FFR inducerbar iskæmi på SPECT korrekt hos 57 patienter >6 dage efter MI og i en anden undersøgelse af 124 ACS-patienter, var udsættelse af revaskularisering i læsioner med en FFR ≥ 0,75 sikkert under længerevarende opfølgning. Hos indlagte patienter med nylige MI og angiografiske intermediære koronare læsioner reducerede FFR-styret behandling omkostningerne på hospitalet sammenlignet med udskudt behandling med revaskularisering styret af myokardiestressperfusionsscintigrafi. Endelig havde næsten en tredjedel af patienterne randomiseret i FAME en historie med medicinsk stabiliseret ustabil angina eller NSTEMI fem eller flere dage efter randomisering. FAME-forskerne udførte en post-hoc-analyse af disse patienter og fandt en lignende risikoreduktion for alvorlige kardiovaskulære hændelser i FFR-gruppen sammenlignet med den angiografi-guidede gruppe, hvilket førte dem til at konkludere, at fordelen ved at bruge FFR til at vejlede PCI i multikarsygdomme er muligvis ikke forskellig mellem patienter med ustabil vs. stabil koronarsygdom. FAME-efterforskerne konkluderede, at deres post hoc-analyse ikke kunne bevise ækvivalens af effekter mellem undergrupper, da FAME hverken var designet eller drevet til at gøre det.

Derfor er den potentielle diagnostiske, prognostiske og sundhedsøkonomiske virkning af FFR-måling for at informere ledelsen af ​​ikke-udvalgte patienter med nylige (dvs. < 5 dage) medicinsk stabiliseret NSTEMI er ikke blevet etableret.

Specifikke usikkerheder med angiografi-guidede behandlingsbeslutninger i NSTEMI.

For det første behandlingsbeslutninger for ikke-obstruktive (FFR>0,80) den skyldige CAD mangler et evidensgrundlag til at vejlede ledelsen. På den ene side kan en stent, der dækker en sprængt koronar plak, reducere risikoen for tilbagevendende trombose. På den anden side kan optimal medicinsk behandling med dobbelte trombocythæmmende lægemidler og højdosis statiner være tilstrækkelig, og unødvendig stenting kan være skadelig (f.eks. stent trombose). For det andet mangler der beviser for, om ikke-skyldige obstruktive læsioner skal gennemgå revaskularisering hos NSTEMI-patienter med multikar-koronarsygdom. En post-hoc-analyse af det nutidige, storstilede Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy (ACUITY) forsøg viste, at ufuldstændig koronar revaskularisering var en multivariabel prædiktor for alvorlige uønskede hjertehændelser efter 1 år, og risikoen var relateret til antallet af ikke-revaskulariserede læsioner. En post hoc-analyse af NSTEMI-patienter behandlet under sædvanlig pleje har fundet ud af, at FFR-afsløring påvirker kardiologers behandlingsbeslutninger, hvilket fører til forbedret diagnostisk effektivitet sammenlignet med angiografi-guidede beslutninger. For det tredje er der stadig usikkerhed om, hvorvidt maksimal koronar hyperæmi kan opnås hos patienter med nylig MI ved brug af standarddosis adenosin (140 mikrogram/kg/min), eller om højere doser adenosin (170 - 210 mikrogram/kg/min) kan være nødvendige . Dette spørgsmål er relevant, da sub-maksimal koronar vasodilatation kan være forbundet med en falsk forhøjet FFR-værdi, som igen kan resultere i en uhensigtsmæssig beslutning til fordel for medicinsk behandling frem for revaskularisering.

Begrundelse for et forsøg med FFR-guidet behandling vs. angiografi alene i NSTEMI.

FFR-måling er ikke en aktuel standard for pleje hos NSTEMI-patienter. Derfor vil FFR i vores undersøgelse blive målt, men ikke afsløret i den angiografi-guidede kontrolgruppe. For det andet kan FFR-værdier og deres sammenhænge med kliniske resultater variere hos patienter med ustabil koronarsygdom sammenlignet med patienter med stabil koronarsygdom. I vores forsøg vil FFR blive målt hos alle patienter, inklusive i den angiografi-guidede kontrolgruppe (175 patienter), hvor FFR vil blive målt, men ikke oplyst til det kliniske team, der er ansvarligt for patienten. Da patienter vil blive fulgt op for kliniske hændelser, vil sammenhængen (og ROC-værdier) mellem FFR og helbredsudfald (sammensatte kardiovaskulære hændelser) blive evalueret prospektivt.

For det tredje, da stresstest ikke er passende hos akutte MI-patienter, kunne FFR-guidet behandling undgå behovet for "udskudt" behandling. For det fjerde har FFR potentialet til at vejlede beslutningen for eller imod revaskularisering af skyldige og ikke-skyldige læsioner. Da der ikke er data, der understøtter stenting i læsioner, som ikke er funktionelt signifikante, foreslår efterforskerne, at behandlingsbeslutningerne konsekvent styres af FFR-værdierne i både synderens og ikke-skyldiges arterier ved hjælp af den etablerede FFR-tærskel på 0,80 for revaskularisering. Ikke-flowbegrænsende læsioner (FFR>0,80) ville blive behandlet med optimal medicinsk terapi og flowbegrænsende læsioner (FFR≤0,80) bør revaskulariseres af PCI eller CABG. For det femte, når stenting udføres, kan post-stent-FFR bruges til at sikre, at et optimalt stentresultat opnås, dvs. en FFR >0,9 i både den skyldige og ikke-skyldige læsioner behandlet med PCI.

Studiehypotese

Rutinemæssig FFR-måling er mulig hos NSTEMI-patienter og har additiv diagnostisk, klinisk og sundhedsøkonomisk nytte sammenlignet med nuværende standarder for pleje baseret på visuel vurdering af angiogrammet.

Metodik

Overordnet mål: At generere evidens, der vil tillade (eller ej) udviklingen af ​​nye diagnostiske og sygdomshåndteringsstrategier, som præcist og effektivt vil skelne mellem flowbegrænsende og ikke-flowbegrænsende koronare stenoser, en stor udfordring i nuværende revaskulariseringsstrategier hos patienter med nylige MI rettet af angiografi alene.

Primære mål:

1) For at bestemme, om behandlingen og resultaterne af NSTEMI-patienter, hvis behandling er styret af FFR-afsløring, adskiller sig fra patienter, hvis behandling er styret af visuel tolkning af angiogrammet alene (FFR målt, ikke oplyst).

Sekundære mål:

1. For at bestemme gennemførligheden og sikkerheden af ​​rutinemæssig koronar guidewire-baseret FFR-måling i NSTEMI,
2. For at bestemme niveauet af overensstemmelse mellem funktionelle (FFR) og visuelle vurderinger af koronar sygdoms sværhedsgrad hos NSTEMI-patienter,
3. At vurdere andelen af ​​patienter med et klinisk respons på adenosin (startdosis på 140 µg/kg/min, maksimal dosis 210 µg/kg/min), som afsløret af typiske ændringer i hjertefrekvens og blodtryk og forekomsten af ​​patientsymptomer ,
4. For at bestemme forholdet mellem FFR-værdier under basislinjeproceduren (og modtagerens funktionskarakteristik) og hjertehændelser under opfølgning hos alle patienter,
5. At give foreløbige data om, hvorvidt FFR-vejledt behandling er forbundet med forbedrede sundhedsresultater og livskvalitet på længere sigt sammenlignet med angiografi-guidede behandlingsbeslutninger,
6. At udføre en sundhedsøkonomisk analyse.

Standardbehandling af NSTEMI-patienter i UK National Health Service

De deltagende hospitaler overholder gældende retningslinjer for optimal medicinsk behandling og optimal revaskularisering. En venstre hovedstenose på >50% og en epikardiekoronarstenose >70% anses normalt for at være obstruktive læsioner, for hvilke revaskularisering bør overvejes. I sædvanlig pleje måles FFR normalt hos et mindretal af patienterne (<10 % af patienterne samlet set) og er ikke standardbehandling. Patienter, der kan være kandidater til CABG, vil blive diskuteret på mødet med det multidisciplinære hjerteteam i hvert center. Hvis trinvis PCI er klinisk indiceret, bør alle procedurer finde sted under indeksindlæggelsen.

Indstilling og design

Et prospektivt randomiseret kontrolleret forsøg vil blive udført i op til 6 britiske centre, herunder 3 akademiske kardiothoraxcentre og 3 ikke-akademiske regionale hospitaler.

Studiepopulation

Efterforskerne anslår, at 1400 på hinanden følgende NSTEMI-patienter med kendt eller mistænkt type 1 MI vil blive screenet før koronar angiografi. Inklusions- og eksklusionskriterierne er angivet nedenfor. Patienter, der har givet informeret samtykke, men ikke er randomiseret, vil blive inkluderet i et opfølgningsregister.

Kateterlaboratorieundersøgelsesprotokol

Når koronarangiogrammet er opnået, vil kardiologen vurdere, om patienten er berettiget ud fra angiografiske kriterier til at fortsætte i undersøgelsen og blive randomiseret. Hvis dette er tilfældet, bør randomisering ske straks i kateterlaboratoriet. Alle kvalificerede patienter vil blive inkluderet hvor det er muligt for at minimere selektionsbias.

Det vigtigste angiografiske inklusionskriterium er tilstedeværelsen af ​​en eller flere ikke-kritiske koronare stenoser ≥30 % sværhedsgrad, som er (1) modtagelige for revaskularisering, (2) forbundet med normal koronar blodgennemstrømning (TIMI grad III) og (3) i udtalelse fra den behandlende kardiolog FFR-måling er mulig og kan have diagnostisk værdi. Selvom en epikardie koronar stenose på 70 % normalt accepteres som en tærskel for revaskularisering, er en minimum stenosesværhedsgrad på 30 % vedtaget til FFR-måling i vores undersøgelse, fordi stenosesværhedsgraden kan være visuelt undervurderet. Inkludering af en stenose >90 % sværhedsgrad er tilladt, forudsat at kardiologen mener, at FFR har potentiale til at påvirke behandlingsbeslutningen baseret på koronar- og patientkarakteristika. Venstre hovedstammesygdom er inkluderet, og den øvre grænse for stenosesværhedsgrad er 80 %. Tryktråden (Certus, St Jude Medical, Uppsala) vil blive brugt til at give en FFR-værdi på tværs af alle koronare indsnævringer ≥30 % sværhedsgrad efter behov.

Randomisering

Når koronar angiogrammet er erhvervet, vil kardiologen bekræfte, om patienten er berettiget til randomisering eller ej. I dette tilfælde vil kardiologen før randomisering indledningsvis angive behandlingsplanen baseret på den tilgængelige kliniske information, herunder angiogrammet. Behandlingsplanen vil derefter blive registreret af forskerholdet. Dernæst vil randomisering derefter følge på med det samme ved hjælp af et webbaseret computerrandomiseringsværktøj leveret af den uafhængige kliniske forsøgsenhed. Ikke-kvalificerede patienter vil blive optaget i et register.

FFR informeret gruppe: FFR vil blive målt af kardiologen umiddelbart efter randomisering, og FFR-resultatet vil blive brugt til at vejlede behandlingsbeslutninger baseret på en tærskel på 0,80. En FFR ≤ 0,80 bør resultere i en behandlingsbeslutning for revaskularisering med PCI eller CABG kombineret med optimal medicinsk terapi, og en FFR>0,80 bør resultere i behandling med optimal medicinsk terapi alene. Ændringer i behandlingen i forhold til behandlingsplanen forud for FFR offentliggørelse vil blive registreret på det tidspunkt.

Angiografistyret gruppe og blinding: Patienten og det kliniske team med ansvar for patienten, herunder de interventionelle kardiologer og sygeplejersker, vil blive blindet for FFR. RadiAnalyzer Xpress (St Jude Medical, Uppsala) vil blive afvist, så det er umuligt for det kliniske team at se de data, som vil blive indsamlet af forskerholdet. Tryktrådsregistreringen vil ikke blive vist på nogen anden monitor i kateterlaboratoriet. Kvalitetskontroltjek, såsom vurderinger af udlignede trykregistreringer og verifikation af hæmodynamiske ændringer med intravenøs adenosin, vil blive udført på sædvanlig måde, med vejledning af det ublindede kliniske forskerhold. Disse trin vil blive fulgt for alle FFR-målinger. Overholdelse af blindingsprotokollen, inklusive enhver ikke-protokollat ​​afsløring af FFR til enhver tid, vil blive prospektivt registreret, og blindingsprocedurer vil blive overvåget med besøg på stedet.