Frakcyjna rezerwa przepływu a postępowanie pod kontrolą angiograficzną w celu optymalizacji wyników w niestabilnych zespołach wieńcowych (FAMOUS NSTEMI)

Tło

Ostry zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) jest najczęstszą postacią ostrego zespołu wieńcowego (ACS) i główną globalną przyczyną przedwczesnej zachorowalności i śmiertelności. U pacjentów z NSTEMI o średnim i wysokim ryzyku zaleca się wykonanie koronarografii w celu wykrycia obturacyjnej choroby wieńcowej (CAD) i zidentyfikowania pacjentów, którzy mogą odnieść korzyść z rewaskularyzacji wieńcowej. U pacjentów z OZW nie zaleca się przeprowadzania testów wysiłkowych przed leczeniem inwazyjnym, dlatego zazwyczaj nie są dostępne funkcjonalne informacje na temat niedokrwienia. Dlatego zwykłe postępowanie opiera się na wizualnej interpretacji ciężkości choroby wieńcowej ujawnionej na angiogramie, a decyzje dotyczące leczenia obejmują leczenie farmakologiczne, przezskórną interwencję wieńcową (PCI) lub operację pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG). Ponieważ wizualna ocena angiogramu może być niedokładna, oceny dokonywane przez kardiologów w codziennej praktyce są subiektywne, co może prowadzić do błędnej diagnozy i decyzji terapeutycznych.

Ostatnie badania (DEFER, FAME, FAME II) u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową (CAD) przedstawiły nowe podejście do postępowania diagnostycznego w CAD. Frakcyjna rezerwa przepływu (FFR) jest wskaźnikiem fizjologicznego znaczenia zwężenia tętnicy wieńcowej i jest definiowana jako stosunek maksymalnego przepływu krwi w tętnicy zwężonej do prawidłowego przepływu maksymalnego. FFR ≤0,80 to oparty na dowodach próg fizjologiczny, który koreluje z obecnością indukowalnego niedokrwienia w badaniu nieinwazyjnym. Alternatywnie, FFR >0,80 wskazuje, że pacjenci mogą być bezpiecznie leczeni za pomocą terapii medycznej. Projekty DEFER i FAME podkreśliły korzyści płynące z pomiaru FFR w stabilnej CAD w celu dokładniejszej identyfikacji zwężeń ograniczających przepływ i kierowania PCI, co prowadzi do lepszych wyników i obniżenia kosztów w porównaniu z samą angiografią. W badaniu FAME 2, w porównaniu z samym optymalnym leczeniem zachowawczym, PCI w połączeniu z optymalnym leczeniem zachowawczym zmniejszało prawdopodobieństwo pilnej rewaskularyzacji u pacjentów ze stabilnymi objawami i czynnościowo istotną chorobą wieńcową. Ogólnie rzecz biorąc, pomiar FFR może identyfikować i wykluczać obturacyjną chorobę wieńcową z dużą dokładnością diagnostyczną, w tym u pacjentów z wcześniejszym zawałem mięśnia sercowego.

Pomiar FFR w niestabilnej chorobie wieńcowej

Istnieje pewna niepewność co do ważności FFR mierzonej u pacjentów z niedawno przebytym MI. Pomiar FFR wymaga maksymalnego przekrwienia wieńcowego, co teoretycznie może być trudniejsze do osiągnięcia u pacjentów ze świeżo przebytym zawałem mięśnia sercowego, potencjalnie z powodu uszkodzenia mikrokrążenia.

Wyniki kilku ostatnich badań potwierdzają pogląd, że pomiary FFR są ważne u pacjentów z MI ustabilizowanych medycznie. Po pierwsze, Ntalianis i wsp. wielokrotnie mierzyli FFR w 112 niewinnych zmianach wieńcowych (średni odstęp 35 ± 4 dni) u 101 pacjentów po niedawnym zawale mięśnia sercowego i stwierdzili podobne wartości FFR w każdym punkcie czasowym. W innym badaniu FFR prawidłowo zidentyfikował indukowane niedokrwienie na podstawie SPECT u 57 pacjentów >6 dni po zawale mięśnia sercowego oraz w innym badaniu obejmującym 124 pacjentów z OZW odroczenie rewaskularyzacji w zmianach z FFR ≥ 0,75 było bezpieczne podczas długoterminowej obserwacji. U hospitalizowanych pacjentów z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego i angiograficznymi zmianami w tętnicach wieńcowych postępowanie pod kontrolą FFR zmniejszyło koszty wewnątrzszpitalne w porównaniu z postępowaniem odroczonym z rewaskularyzacją pod kontrolą wysiłkowej scyntygrafii perfuzyjnej mięśnia sercowego. Wreszcie, prawie jedna trzecia pacjentów zrandomizowanych do FAME miała w wywiadzie medycznie ustabilizowaną niestabilną dusznicę bolesną lub NSTEMI pięć lub więcej dni od randomizacji. Badacze FAME przeprowadzili analizę post-hoc tych pacjentów i stwierdzili podobne zmniejszenie ryzyka wystąpienia poważnych niepożądanych incydentów sercowo-naczyniowych w grupie FFR w porównaniu z grupą pod kontrolą angiografii, co doprowadziło ich do wniosku, że korzyść z zastosowania FFR jako przewodnika PCI w chorobie wielonaczyniowej mogą nie różnić się między pacjentami z niestabilną i stabilną chorobą wieńcową. Badacze FAME doszli do wniosku, że ich analiza post hoc nie może udowodnić równoważności efektów między podgrupami, ponieważ FAME nie został do tego zaprojektowany ani do tego przystosowany.

W związku z tym potencjalny diagnostyczny, prognostyczny i zdrowotny wpływ pomiaru FFR na informowanie o postępowaniu z niewyselekcjonowanymi pacjentami z niedawną (tj. < 5 dni) nie ustalono medycznie ustabilizowanego NSTEMI.

Specyficzne niepewności związane z decyzjami dotyczącymi leczenia pod kontrolą angiografii w NSTEMI.

Po pierwsze, decyzje dotyczące leczenia nieobturacyjnego (FFR>0,80) Winowajca CAD nie ma podstawy dowodowej, aby kierować zarządzaniem. Z jednej strony stent zakrywający pękniętą blaszkę miażdżycową może zmniejszyć ryzyko nawrotu zakrzepicy. Z drugiej strony optymalna terapia medyczna podwójnymi lekami przeciwpłytkowymi i statynami w dużych dawkach może wystarczyć, a niepotrzebne stentowanie może być szkodliwe (np. zakrzepica w stencie). Po drugie, u pacjentów z NSTEMI z wielonaczyniową chorobą wieńcową brakuje dowodów na to, czy zmiany obturacyjne niebędące winowajcami powinny być poddawane rewaskularyzacji, czy nie. Analiza post-hoc współczesnego badania ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy) na dużą skalę wykazała, że ​​niekompletna rewaskularyzacja wieńcowa była wieloczynnikowym predyktorem poważnych niepożądanych zdarzeń sercowych po 1 roku, a ryzyko było związane z liczbą nierewaskularyzowanych uszkodzenia. Analiza post hoc pacjentów z NSTEMI leczonych podczas zwykłej opieki wykazała, że ​​ujawnienie FFR ma wpływ na decyzje terapeutyczne kardiologów, prowadząc do poprawy skuteczności diagnostycznej w porównaniu z decyzjami pod kontrolą angiografii. Po trzecie, pozostaje niepewność co do tego, czy maksymalne przekrwienie wieńcowe można osiągnąć u pacjentów ze świeżo przebytym zawałem mięśnia sercowego, stosując standardową dawkę adenozyny (140 mikrogramów/kg/min), czy też mogą być potrzebne większe dawki adenozyny (170-210 mikrogramów/kg/min). . Pytanie to jest istotne, ponieważ submaksymalne rozszerzenie naczyń wieńcowych może wiązać się z fałszywie zawyżoną wartością FFR, co z kolei może skutkować niewłaściwą decyzją na korzyść leczenia farmakologicznego zamiast rewaskularyzacji.

Uzasadnienie dla próby leczenia pod kontrolą FFR w porównaniu z samą angiografią w NSTEMI.

Pomiar FFR nie jest obecnie standardem postępowania u pacjentów z NSTEMI. Dlatego w naszym badaniu FFR będzie mierzony, ale nie ujawniony w grupie kontrolnej pod kontrolą angiografii. Po drugie, wartości FFR i ich związek z wynikami klinicznymi mogą różnić się u pacjentów z niestabilną chorobą wieńcową w porównaniu z pacjentami ze stabilną chorobą wieńcową. W naszym badaniu FFR będzie mierzony u wszystkich pacjentów, w tym w grupie kontrolnej pod kontrolą angiografii (175 pacjentów), u których FFR będzie mierzony, ale nie zostanie ujawniony zespołowi klinicznemu odpowiedzialnemu za pacjenta. Ponieważ pacjenci będą obserwowani pod kątem zdarzeń klinicznych, związki (i wartości ROC) między FFR a wynikami zdrowotnymi (złożone zdarzenia sercowo-naczyniowe) zostaną ocenione prospektywnie.

Po trzecie, ponieważ testy wysiłkowe nie są odpowiednie u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, postępowanie kierowane przez FFR może wyeliminować potrzebę postępowania „odroczonego”. Po czwarte, FFR może potencjalnie pomóc w podjęciu decyzji za lub przeciw rewaskularyzacji zmian odpowiedzialnych i niebędących winowajcami. Ponieważ nie ma danych przemawiających za stentowaniem w zmianach, które nie są istotne czynnościowo, badacze proponują, aby decyzje dotyczące leczenia konsekwentnie kierować się wartościami FFR zarówno w tętnicach odpowiedzialnych, jak i niebędących winowajcami, przy użyciu ustalonego progu FFR wynoszącego 0,80 dla rewaskularyzacji. Zmiany nieograniczające przepływu (FFR>0,80) byłby leczony optymalną terapią medyczną i zmianami ograniczającymi przepływ (FFR≤0,80) należy poddać rewaskularyzacji przez PCI lub CABG. Po piąte, gdy wykonuje się stentowanie, FFR po wszczepieniu stentu można wykorzystać w celu zapewnienia uzyskania optymalnego wyniku stentowania, tj. FFR >0,9 zarówno w zmianach sprawczych, jak i niewinnych leczonych przez PCI.

Hipoteza badawcza

Rutynowy pomiar FFR jest możliwy u pacjentów z NSTEMI i ma dodatkową przydatność diagnostyczną, kliniczną i zdrowotną w porównaniu z obecnymi standardami opieki opartej na wizualnej ocenie angiogramu.

Metodologia

Ogólny cel: Uzyskanie dowodów, które pozwolą (lub nie) na opracowanie nowych strategii diagnostycznych i zarządzania chorobą, które dokładnie i skutecznie rozróżnią zwężenia tętnic wieńcowych ograniczające i nieograniczające przepływ, stanowiące główne wyzwanie w obecnych strategiach rewaskularyzacji u pacjentów z niedawnym przebytym MI kierowany wyłącznie przez angiografię.

Główne cele:

1) Określenie, czy leczenie i wyniki pacjentów z NSTEMI, których postępowanie opiera się na ujawnieniu FFR, różnią się w porównaniu z pacjentami, których leczenie opiera się wyłącznie na wizualnej interpretacji angiogramu (zmierzono FFR, nie ujawniono).

Cele drugorzędne:

1. Aby określić wykonalność i bezpieczeństwo rutynowego pomiaru FFR z prowadnikiem wieńcowym w NSTEMI,
2. Aby określić poziom zgodności między funkcjonalną (FFR) a wizualną oceną ciężkości choroby wieńcowej u pacjentów z NSTEMI,
3. Ocena odsetka pacjentów z odpowiedzią kliniczną na adenozynę (dawka początkowa 140 µg/kg/min, dawka maksymalna 210 µg/kg/min), objawiającą się typowymi zmianami częstości akcji serca i ciśnienia krwi oraz występowaniem objawów ,
4. Aby określić zależności między wartościami FFR podczas procedury wyjściowej (i charakterystyką pracy odbiornika) a zdarzeniami sercowymi w okresie obserwacji u wszystkich pacjentów,
5. Aby dostarczyć wstępnych danych na temat tego, czy postępowanie pod kontrolą FFR wiąże się z lepszymi wynikami zdrowotnymi i jakością życia w dłuższej perspektywie w porównaniu z decyzjami dotyczącymi leczenia pod kontrolą angiografii,
6. Aby przeprowadzić analizę zdrowotno-ekonomiczną.

Standardowa opieka nad pacjentami z NSTEMI w brytyjskiej Narodowej Służbie Zdrowia

Uczestniczące szpitale przestrzegają aktualnych wytycznych dotyczących optymalnej terapii medycznej i optymalnej rewaskularyzacji. Zwężenie pnia lewego >50% i nasierdziowe zwężenie tętnicy wieńcowej >70% są zwykle uważane za zmiany obturacyjne, w przypadku których należy rozważyć rewaskularyzację. W standardowej opiece FFR jest zwykle mierzony u mniejszości pacjentów (<10% ogółem pacjentów) i nie jest standardową opieką. Pacjenci, którzy mogą być kandydatami do CABG, zostaną omówieni na spotkaniu Wielodyscyplinarnego Zespołu Kardiologicznego w każdym ośrodku. Jeżeli ze wskazań klinicznych wynika, że ​​etapowa PCI jest wskazana, to wszystkie zabiegi powinny odbywać się w trakcie hospitalizacji indeksowej.

Ustawienie i projekt

Prospektywne, randomizowane, kontrolowane badanie zostanie przeprowadzone w maksymalnie 6 ośrodkach w Wielkiej Brytanii, w tym w 3 akademickich ośrodkach kardiochirurgicznych i 3 nieakademickich szpitalach regionalnych.

Badana populacja

Badacze szacują, że 1400 kolejnych pacjentów z NSTEMI, u których rozpoznano lub podejrzewa się MI typu 1, zostanie poddanych badaniu przesiewowemu przed koronarografią. Kryteria włączenia i wyłączenia są wymienione poniżej. Pacjenci, którzy wyrazili świadomą zgodę, ale nie zostali poddani randomizacji, zostaną włączeni do rejestru kontrolnego.

Protokół badania laboratoryjnego cewnika

Po uzyskaniu koronarografii kardiolog oceni, czy pacjent kwalifikuje się na podstawie kryteriów angiograficznych do kontynuacji badania i randomizacji. W takim przypadku należy niezwłocznie przeprowadzić randomizację w laboratorium cewnikowania. Wszyscy kwalifikujący się pacjenci zostaną włączeni tam, gdzie to możliwe, aby zminimalizować błąd selekcji.

Głównym angiograficznym kryterium włączenia jest obecność jednego lub więcej niekrytycznych zwężeń tętnic wieńcowych o nasileniu ≥30%, które (1) kwalifikują się do rewaskularyzacji, (2) są związane z prawidłowym przepływem wieńcowym (stopień III wg TIMI) oraz (3) w opinia kardiologa prowadzącego pomiar FFR jest wykonalny i może mieć wartość diagnostyczną. Chociaż nasierdziowe zwężenie tętnicy wieńcowej wynoszące 70% jest zwykle akceptowane jako próg rewaskularyzacji, w naszym badaniu do pomiaru FFR przyjęto minimalną ciężkość zwężenia wynoszącą 30%, ponieważ ciężkość zwężenia może być wizualnie niedoszacowana. Dopuszczalne jest włączenie zwężenia o nasileniu większym niż 90% pod warunkiem, że kardiolog uzna, że ​​FFR może wpłynąć na decyzję o leczeniu w oparciu o charakterystykę choroby wieńcowej i pacjenta. Uwzględniono chorobę pnia pnia lewego pnia, a górna granica ciężkości zwężenia wynosi 80%. Drut ciśnieniowy (Certus, St Jude Medical, Uppsala) zostanie użyty w celu uzyskania wartości FFR we wszystkich zwężeniach wieńcowych o nasileniu ≥30%, odpowiednio.

Randomizacja

Po wykonaniu koronarografii kardiolog potwierdzi następnie, czy pacjent kwalifikuje się do randomizacji. W takim przypadku przed randomizacją kardiolog wstępnie określi plan leczenia w oparciu o dostępne informacje kliniczne, w tym angiogram. Plan leczenia zostanie następnie zarejestrowany przez zespół badawczy. Następnie natychmiast nastąpi randomizacja przy użyciu internetowego narzędzia do randomizacji dostarczonego przez niezależną Jednostkę ds. Badań Klinicznych. Pacjenci niekwalifikujący się zostaną wpisani do rejestru.

Grupa poinformowana o FFR: FFR zostanie zmierzona przez kardiologa natychmiast po randomizacji, a wynik FFR zostanie wykorzystany do podjęcia decyzji dotyczących leczenia w oparciu o próg 0,80. FFR ≤ 0,80 powinien skutkować podjęciem decyzji o leczeniu rewaskularyzacyjnym przez PCI lub CABG w połączeniu z optymalnym leczeniem zachowawczym, a FFR > 0,80 powinien skutkować leczeniem wyłącznie optymalnym leczeniem zachowawczym. Zmiany w leczeniu w porównaniu z planem leczenia przed ujawnieniem FFR zostaną odnotowane w tym czasie.

Grupa pod kontrolą angiografii i zaślepienie: Pacjent i zespół kliniczny odpowiedzialny za pacjenta, w tym kardiolodzy interwencyjni i pielęgniarki, zostaną zaślepieni na FFR. RadiAnalyzer Xpress (St Jude Medical, Uppsala) zostanie odwrócony w taki sposób, że zespół kliniczny nie będzie mógł zobaczyć danych, które zostaną zebrane przez zespół badawczy. Zapis drutu ciśnieniowego nie będzie wyświetlany na żadnym innym monitorze w laboratorium cewników. Kontrole jakości, takie jak ocena wyrównanych zapisów ciśnienia i weryfikacja zmian hemodynamicznych po dożylnym podaniu adenozyny, będą przeprowadzane w zwykły sposób, pod kierunkiem niezaślepionego zespołu badań klinicznych. Te kroki będą wykonywane dla wszystkich pomiarów FFR. Przestrzeganie protokołu zaślepiania, w tym ujawnienie FFR poza protokołem w dowolnym czasie, będzie prospektywnie rejestrowane, a procedury zaślepiania będą monitorowane podczas wizyt na miejscu.