Rezerva frakčního toku versus angiograficky řízené řízení k optimalizaci výsledků u nestabilních koronárních syndromů (FAMOUS NSTEMI)

Pozadí

Akutní infarkt myokardu bez ST elevace (NSTEMI) je nejběžnější formou akutního koronárního syndromu (ACS) a hlavní globální příčinou předčasné morbidity a mortality. Koronární angiogram se doporučuje u pacientů se středně vysokým rizikem NSTEMI k detekci obstrukční choroby koronárních tepen (CAD) a tak k identifikaci pacientů, kteří mohou mít prospěch z koronární revaskularizace. U pacientů s AKS se zátěžové testování před invazivní léčbou nedoporučuje, a tak funkční informace o ischémii obvykle nejsou dostupné. Obvyklá péče je proto založena na vizuální interpretaci závažnosti koronárního onemocnění odhaleného angiogramem a rozhodnutí o léčbě zahrnují lékařskou terapii, perkutánní koronární intervenci (PCI) nebo bypass koronární artérie (CABG). Vzhledem k tomu, že vizuální hodnocení angiogramu může být nepřesné, úsudky kardiologů v každodenní praxi jsou subjektivní, což může vést k chybné diagnóze a nesprávným rozhodnutím o léčbě.

Nedávné studie (DEFER, FAME, FAME II) u pacientů se stabilním onemocněním koronárních tepen (CAD) představily nový přístup k diagnostice ICHS. Frakční průtoková rezerva (FFR) je index fyziologického významu koronární stenózy a je definován jako poměr maximálního průtoku krve ve stenotické tepně k normálnímu maximálnímu průtoku. FFR ≤0,80 je fyziologický práh založený na důkazech, který koreluje s přítomností indukovatelné ischemie při neinvazivním testování. Alternativně FFR > 0,80 naznačuje, že pacienti mohou být bezpečně léčeni lékařskou terapií. DEFER a FAME zdůraznili výhody měření FFR u stabilní ICHS pro přesnější identifikaci stenóz omezujících průtok a průvodce PCI, což vede ke zlepšení výsledků a snížení nákladů ve srovnání se samotnou angiografií. U FAME 2 ve srovnání se samotnou optimální léčebnou terapií PCI v kombinaci s optimální léčebnou terapií snížila pravděpodobnost urgentní revaskularizace u pacientů se stabilními symptomy a funkčně významným koronárním onemocněním. Celkově může měření FFR identifikovat a vyloučit obstrukční onemocnění koronárních tepen s vysokou diagnostickou přesností, a to i u pacientů s předchozím IM.

Měření FFR u nestabilního onemocnění koronárních tepen

Existuje určitá nejistota ohledně platnosti FFR při měření u pacientů s nedávným IM. Měření FFR vyžaduje maximální koronární hyperémii, které může být teoreticky méně snadno dosaženo u pacientů s nedávným IM, potenciálně kvůli mikrovaskulárnímu poškození.

Výsledky několika nedávných studií podporují názor, že měření FFR jsou platná u lékařsky stabilizovaných pacientů s IM. Nejprve Ntalianis et al měřili FFR u 112 nezaviněných koronárních lézí opakovaně (průměrný interval 35±4 dny) u 101 pacientů s nedávným IM a zjistili podobné hodnoty FFR v každém časovém bodě. V jedné další studii FFR správně identifikovala indukovatelnou ischemii na SPECT u 57 pacientů > 6 dnů po IM a v jedné další studii se 124 pacienty s ACS bylo odložení revaskularizace u lézí s FFR ≥ 0,75 během dlouhodobého sledování bezpečné. U hospitalizovaných pacientů s nedávným infarktem myokardu a angiografickými intermediárními koronárními lézemi snížila léčba řízená FFR náklady na hospitalizaci ve srovnání s odloženou léčbou s revaskularizací řízenou zátěžovou perfuzní scintigrafií myokardu. Konečně, téměř jedna třetina pacientů randomizovaných do FAME měla v anamnéze lékařsky stabilizovanou nestabilní anginu pectoris nebo NSTEMI pět nebo více dní od randomizace. Vyšetřovatelé FAME provedli post-hoc analýzu těchto pacientů a zjistili podobné snížení rizika závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod ve skupině FFR ve srovnání se skupinou řízenou angiografií, což je vedlo k závěru, že přínos použití FFR k vedení PCI u onemocnění více cév se nemusí lišit mezi pacienty s nestabilním a stabilním koronárním onemocněním. Vyšetřovatelé FAME dospěli k závěru, že jejich post hoc analýza nemohla prokázat rovnocennost účinků mezi podskupinami, protože FAME k tomu nebyl ani navržen, ani řízen.

Proto potenciální diagnostický, prognostický a zdravotně ekonomický dopad měření FFR pro informování managementu neselektovaných pacientů s nedávnou (tj. < 5 dnů) lékařsky stabilizovaný NSTEMI nebyl stanoven.

Specifické nejistoty s angiograficky vedenými rozhodnutími o léčbě u NSTEMI.

Za prvé, rozhodnutí o léčbě pro neobstrukční (FFR>0,80) viník CAD postrádá důkazní základnu pro vedení řízení. Na jedné straně stent, který překrývá prasklý koronární plát, může snížit riziko rekurentní trombózy. Na druhou stranu může postačovat optimální léčebná terapie duálními protidestičkovými léky a vysokými dávkami statinů a zbytečné stentování může být škodlivé (např. trombóza stentu). Za druhé, u pacientů s NSTEMI s multicévním koronárním onemocněním chybí důkazy o tom, zda by obstrukční léze, které nejsou příčinou, měly podstoupit revaskularizaci či nikoli. Post-hoc analýzy současné rozsáhlé studie Akutní katetrizace a Urgent Intervention Triage Strategy (ACUITY) zjistily, že neúplná koronární revaskularizace byla multivariabilním prediktorem závažných nežádoucích srdečních příhod po 1 roce a riziko souviselo s počtem nerevaskularizovaných léze. Post hoc analýza pacientů s NSTEMI léčených během obvyklé péče zjistila, že odhalení FFR ovlivňuje rozhodnutí kardiologů o léčbě, což vede ke zlepšení diagnostické účinnosti ve srovnání s rozhodnutími vedenými angiografií. Za třetí, zůstává nejistota ohledně toho, zda lze u pacientů s nedávným infarktem myokardu dosáhnout maximální koronární hyperémie při použití standardní dávky adenosinu (140 mikrogramů/kg/min) nebo zda mohou být nutné vyšší dávky adenosinu (170–210 mikrogramů/kg/min). . Tato otázka je relevantní, protože submaximální koronární vazodilatace by mohla být spojena s falešně zvýšenou hodnotou FFR, což by zase mohlo vést k nevhodnému rozhodnutí ve prospěch lékařské terapie spíše než revaskularizace.

Odůvodnění studie FFR-guided management vs. samotná angiografie u NSTEMI.

Měření FFR není současným standardem péče u pacientů s NSTEMI. Proto v naší studii bude FFR měřena, ale nebude zveřejněna v kontrolní skupině řízené angiografií. Za druhé, hodnoty FFR a jejich vztah ke klinickým výsledkům se mohou lišit u pacientů s nestabilním koronárním onemocněním ve srovnání s pacienty se stabilním koronárním onemocněním. V naší studii bude FFR měřena u všech pacientů včetně angiograficky řízené kontrolní skupiny (175 pacientů), u kterých bude FFR měřena, ale nebude sdělena klinickému týmu odpovědnému za pacienta. Vzhledem k tomu, že pacienti budou sledováni pro klinické příhody, budou prospektivně hodnoceny vztahy (a hodnoty ROC) mezi FFR a zdravotními výsledky (kompozitní kardiovaskulární příhody).

Za třetí, protože zátěžové testování není vhodné u pacientů s akutním IM, léčba řízená FFR by mohla odstranit potřebu „odložené“ léčby. Za čtvrté, FFR má potenciál být vodítkem pro rozhodnutí pro nebo proti revaskularizaci lézí viníka a lézí bez viníka. Vzhledem k tomu, že neexistují žádná data podporující stentování u lézí, které nejsou funkčně významné, výzkumníci navrhují, aby se rozhodnutí o léčbě důsledně řídila hodnotami FFR v arteriích s viníkem i bez viníka s použitím stanoveného prahu FFR 0,80 pro revaskularizaci. Léze neomezující průtok (FFR>0,80) bude léčena optimální léčebnou terapií a lézemi omezujícími průtok (FFR≤0,80) by měla být revaskularizována PCI nebo CABG. Za páté, když se provádí stentování, lze použít FFR po stentu, aby se zajistilo dosažení optimálního výsledku stentu, tj. FFR >0,9 u lézí viníka i bez viníka léčených PCI.

Studie hypotézy

Rutinní měření FFR je možné u pacientů s NSTEMI a má aditivní diagnostickou, klinickou a zdravotně ekonomickou užitečnost ve srovnání se současnými standardy péče založené na vizuálním hodnocení angiogramu.

Metodologie

Celkový cíl: Vytvořit důkazy, které umožní (nebo neumožní) vývoj nových diagnostických a léčebných strategií, které budou přesně a účinně rozlišovat mezi koronárními stenózami omezujícími průtok a neomezujícími průtok, což je hlavní výzva v současných revaskularizačních strategiích u pacientů s nedávnou MI řízený pouze angiografií.

Primární cíle:

1) Zjistit, zda se léčba a výsledky pacientů s NSTEMI, jejichž léčba je vedena odhalením FFR, liší ve srovnání s pacienty, jejichž léčba je vedena pouze vizuální interpretací angiogramu (měřeno FFR, nezveřejněno).

Sekundární cíle:

1. Chcete-li určit proveditelnost a bezpečnost rutinního měření FFR na koronárním vodicím drátu u NSTEMI,
2. Ke stanovení úrovně shody mezi funkčním (FFR) a vizuálním hodnocením závažnosti koronárního onemocnění u pacientů s NSTEMI,
3. Posouzení podílu pacientů s klinickou odpovědí na adenosin (počáteční dávka 140 µg/kg/min, maximální dávka 210 µg/kg/min), jak se projevuje typickými změnami srdeční frekvence a krevního tlaku a výskytem symptomů pacienta ,
4. Ke stanovení vztahů mezi hodnotami FFR během základního postupu (a operační charakteristikou přijímače) a srdečními příhodami během sledování u všech pacientů,
5. Poskytnout předběžné údaje o tom, zda je léčba řízená FFR spojena se zlepšenými zdravotními výsledky a kvalitou života v delším časovém horizontu ve srovnání s rozhodnutími o léčbě řízené angiografií,
6. Provést zdravotně-ekonomickou analýzu.

Standardní péče o pacienty s NSTEMI ve Spojeném království National Health Service

Zúčastněné nemocnice dodržují aktuální pokyny pro optimální léčebnou terapii a optimální revaskularizaci. Levá hlavní stenóza > 50 % a epikardiální koronární stenóza > 70 % jsou obvykle považovány za obstrukční léze, u kterých je třeba zvážit revaskularizaci. V běžné péči se FFR běžně měří u menšiny pacientů (celkově <10 % pacientů) a není standardní péčí. Pacienti, kteří mohou být kandidáty na CABG, budou diskutováni na setkání multidisciplinárního srdečního týmu v každém centru. Je-li klinicky indikovaná PCI podle stadia, měly by všechny procedury probíhat během indexové hospitalizace.

Nastavení a design

Prospektivní randomizovaná kontrolovaná studie bude provedena až v 6 centrech ve Spojeném království, včetně 3 akademických kardiotorakálních center a 3 neakademických regionálních nemocnic.

Studijní populace

Vyšetřovatelé odhadují, že před koronarografií bude vyšetřeno 1400 po sobě jdoucích pacientů s NSTEMI se známým nebo suspektním IM 1. typu. Kritéria pro zařazení a vyloučení jsou uvedena níže. Pacienti, kteří dali informovaný souhlas, ale nebyli randomizováni, budou zařazeni do následného registru.

Protokol laboratorní studie katetru

Jakmile je získán koronární angiogram, kardiolog posoudí, zda je pacient na základě angiografických kritérií způsobilý pro pokračování ve studii a bude randomizován. Pokud je tomu tak, randomizace by měla okamžitě proběhnout v katetrizační laboratoři. Pokud je to možné, budou zahrnuti všichni způsobilí pacienti, aby se minimalizovalo zkreslení výběru.

Hlavním kritériem angiografického zařazení je přítomnost jedné nebo více nekritických koronárních stenóz ≥30% závažnosti, které jsou (1) přístupné revaskularizaci, (2) spojené s normálním koronárním průtokem krve (TIMI stupeň III) a (3) v Stanovisko ošetřujícího kardiologa Měření FFR je proveditelné a může mít diagnostickou hodnotu. Ačkoli je jako práh revaskularizace obvykle akceptována epikardiální koronární stenóza 70 %, pro měření FFR v naší studii je přijata minimální závažnost stenózy 30 %, protože závažnost stenózy může být vizuálně podhodnocena. Zahrnutí stenózy > 90 % závažnosti je přípustné za předpokladu, že kardiolog věří, že FFR má potenciál ovlivnit rozhodnutí o léčbě na základě koronárních charakteristik a charakteristik pacienta. Je zahrnuto onemocnění levého hlavního kmene a horní hranice závažnosti stenózy je 80 %. Tlakový drát (Certus, St Jude Medical, Uppsala) bude použit k poskytnutí hodnoty FFR u všech koronárních zúžení ≥30% závažnosti podle potřeby.

Randomizace

Jakmile je pořízen koronární angiogram, kardiolog potvrdí, zda je pacient způsobilý pro randomizaci či nikoli. V tomto případě kardiolog před randomizací nejprve stanoví plán léčby na základě dostupných klinických informací včetně angiogramu. Plán léčby pak zaznamená výzkumný tým. Dále bude následovat randomizace okamžitě pomocí webového počítačového randomizačního nástroje poskytovaného nezávislou jednotkou klinických studií. Nezpůsobilí pacienti budou zapsáni do registru.

Skupina informovaná o FFR: FFR bude měřen kardiologem ihned po randomizaci a výsledek FFR bude použit jako vodítko pro rozhodnutí o léčbě na základě prahu 0,80. FFR ≤ 0,80 by měla vést k rozhodnutí o léčbě pro revaskularizaci pomocí PCI nebo CABG v kombinaci s optimální léčebnou terapií a FFR > 0,80 by měla vést k léčbě pouze optimální léčbou. Změny v léčbě ve srovnání s léčebným plánem před zveřejněním FFR budou v daném okamžiku zaznamenány.

Angiograficky řízená skupina a zaslepení: Pacient a klinický tým odpovědný za pacienta, včetně intervenčních kardiologů a sester, budou vůči FFR zaslepeni. RadiAnalyzer Xpress (St Jude Medical, Uppsala) bude odmítnut, takže klinický tým nebude moci vidět data, která budou shromažďována výzkumným týmem. Záznam tlakového drátu nebude zobrazen na žádném jiném monitoru v katetrizační laboratoři. Kontroly kvality, jako je hodnocení záznamů o vyrovnaném tlaku a ověřování hemodynamických změn intravenózním adenosinem, budou prováděny obvyklým způsobem pod vedením nezaslepeného klinického výzkumného týmu. Tyto kroky budou následovat pro všechna měření FFR. Dodržování protokolu o zaslepení, včetně jakéhokoli neprotokolového odhalení FFR kdykoli, bude prospektivně zaznamenáváno a postupy zaslepení budou monitorovány při návštěvách na místě.