Fractional Flow Reserve vs. angiographisch geführtes Management zur Optimierung der Ergebnisse bei instabilen Koronarsyndrome (FAMOUS NSTEMI)

Hintergrund

Der akute Myokardinfarkt ohne ST-Hebung (NSTEMI) ist die häufigste Form des akuten Koronarsyndroms (ACS) und eine führende globale Ursache für vorzeitige Morbidität und Mortalität. Ein Koronarangiogramm wird bei NSTEMI-Patienten mit mittlerem und hohem Risiko empfohlen, um eine obstruktive koronare Herzkrankheit (KHK) zu erkennen und so Patienten zu identifizieren, die von einer koronaren Revaskularisation profitieren könnten. Bei ACS-Patienten werden Belastungstests vor der invasiven Behandlung nicht empfohlen, daher sind in der Regel keine funktionellen Informationen zur Ischämie verfügbar. Daher basiert die übliche Behandlung auf der visuellen Interpretation der Schwere der Koronarerkrankung, die durch das Angiogramm angezeigt wird, und die Behandlungsentscheidungen umfassen eine medizinische Therapie, eine perkutane Koronarintervention (PCI) oder eine Koronararterien-Bypass-Operation (CABG). Da die visuelle Beurteilung des Angiogramms ungenau sein kann, sind die von Kardiologen in der täglichen Praxis getroffenen Beurteilungen subjektiv, was möglicherweise zu Fehldiagnosen und falschen Behandlungsentscheidungen führt.

Jüngste Studien (DEFER, FAME, FAME II) bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit (KHK) haben einen neuen Ansatz für das diagnostische Management von KHK vorgestellt. Die fraktionierte Flussreserve (FFR) ist ein Index der physiologischen Bedeutung einer Koronarstenose und ist definiert als das Verhältnis des maximalen Blutflusses in einer stenotischen Arterie zum normalen maximalen Fluss. Eine FFR ≤ 0,80 ist ein evidenzbasierter physiologischer Schwellenwert, der mit dem Vorhandensein einer induzierbaren Ischämie bei nicht-invasiven Tests korreliert. Alternativ zeigt eine FFR > 0,80 an, dass die Patienten sicher mit einer medikamentösen Therapie behandelt werden können. DEFER und FAME hoben die Vorteile der FFR-Messung bei stabiler CAD hervor, um flussbegrenzende Stenosen genauer zu identifizieren und die PCI zu steuern, was zu verbesserten Ergebnissen und reduzierten Kosten im Vergleich zur Angiographie allein führt. In FAME 2 verringerte die PCI in Kombination mit einer optimalen medikamentösen Therapie im Vergleich zu einer optimalen medikamentösen Therapie allein die Wahrscheinlichkeit einer dringenden Revaskularisierung bei Patienten mit stabilen Symptomen und funktionell signifikanter Koronarerkrankung. Insgesamt kann die FFR-Messung eine obstruktive koronare Herzkrankheit mit hoher diagnostischer Genauigkeit identifizieren und ausschließen, auch bei Patienten mit vorangegangenem Myokardinfarkt.

FFR-Messung bei instabiler koronarer Herzkrankheit

Es besteht eine gewisse Unsicherheit über die Gültigkeit der FFR, wenn sie bei Patienten mit kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt gemessen wird. Die FFR-Messung erfordert eine maximale koronare Hyperämie, die theoretisch bei Patienten mit kürzlich aufgetretenem MI möglicherweise aufgrund einer mikrovaskulären Verletzung weniger leicht erreicht werden kann.

Die Ergebnisse mehrerer neuerer Studien unterstützen die Vorstellung, dass FFR-Messungen bei medizinisch stabilisierten MI-Patienten gültig sind. Zunächst maßen Ntalianis et al. wiederholt (durchschnittliches Intervall 35 ± 4 Tage) bei 101 Patienten mit kürzlich aufgetretenem Herzinfarkt die FFR in 112 nicht ursächlichen Koronarläsionen und fanden zu jedem Zeitpunkt ähnliche FFR-Werte. In einer anderen Studie identifizierte die FFR eine induzierbare Ischämie bei SPECT bei 57 Patienten > 6 Tage nach MI korrekt und in einer anderen Studie mit 124 ACS-Patienten war das Aufschieben der Revaskularisierung bei Läsionen mit einer FFR ≥ 0,75 während einer längerfristigen Nachbeobachtung sicher. Bei hospitalisierten Patienten mit kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt und angiographischen intermediären Koronarläsionen reduzierte das FFR-gesteuerte Management die Kosten im Krankenhaus im Vergleich zum verzögerten Management mit Revaskularisierung, das durch Myokard-Stress-Perfusionsszintigraphie gesteuert wurde. Schließlich hatte fast ein Drittel der in FAME randomisierten Patienten eine Vorgeschichte von medizinisch stabilisierter instabiler Angina oder NSTEMI fünf oder mehr Tage nach der Randomisierung. Die FAME-Untersucher führten eine Post-hoc-Analyse dieser Patienten durch und stellten eine ähnliche Risikominderung für schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse in der FFR-Gruppe im Vergleich zur Angiographie-geführten Gruppe fest, was sie zu dem Schluss führte, dass der Einsatz von FFR zur Steuerung der PCI bei Mehrgefäßerkrankungen von Vorteil ist darf sich nicht zwischen Patienten mit instabiler vs. stabiler Koronarerkrankung unterscheiden. Die FAME-Untersucher kamen zu dem Schluss, dass ihre Post-hoc-Analyse die Äquivalenz der Wirkungen zwischen den Untergruppen nicht beweisen konnte, da FAME weder dafür konzipiert noch dazu in der Lage war.

Daher sind die potenziellen diagnostischen, prognostischen und gesundheitsökonomischen Auswirkungen der FFR-Messung zur Information des Managements nicht ausgewählter Patienten mit kürzlich aufgetretenen (d. h. < 5 Tage) medizinisch stabilisierter NSTEMI wurde nicht nachgewiesen.

Spezifische Unsicherheiten bei angiographiegestützten Behandlungsentscheidungen bei NSTEMI.

Erstens Behandlungsentscheidungen für nicht-obstruktive (FFR>0,80) Übeltäter CAD fehlt eine Evidenzbasis, um das Management zu leiten. Einerseits könnte ein Stent, der eine geplatzte Koronarplaque abdeckt, das Risiko einer wiederkehrenden Thrombose verringern. Andererseits kann eine optimale medikamentöse Therapie mit dualen Thrombozytenaggregationshemmern und hochdosierten Statinen ausreichen und unnötiges Stenting kann schädlich sein (z. Stentthrombose). Zweitens fehlen bei NSTEMI-Patienten mit koronarer Mehrgefäßerkrankung Beweise dafür, ob nicht ursächliche obstruktive Läsionen einer Revaskularisierung unterzogen werden sollten oder nicht. Eine Post-hoc-Analyse der zeitgenössischen groß angelegten ACUITY-Studie (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy) ergab, dass eine unvollständige koronare Revaskularisierung ein multivariabler Prädiktor für schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse nach 1 Jahr war und das Risiko mit der Anzahl der nicht revaskularisierten Patienten in Beziehung stand Läsionen. Eine Post-hoc-Analyse von NSTEMI-Patienten, die während der üblichen Behandlung behandelt wurden, hat ergeben, dass die Offenlegung der FFR die Behandlungsentscheidungen von Kardiologen beeinflusst, was zu einer verbesserten diagnostischen Effizienz im Vergleich zu angiographiegestützten Entscheidungen führt. Drittens bleiben Unsicherheiten darüber bestehen, ob bei Patienten mit kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt mit der Standarddosis von Adenosin (140 Mikrogramm/kg/min) eine maximale koronare Hyperämie erreicht werden kann oder ob möglicherweise höhere Adenosindosen (170–210 Mikrogramm/kg/min) erforderlich sind . Diese Frage ist relevant, da eine submaximale koronare Vasodilatation mit einem fälschlicherweise erhöhten FFR-Wert einhergehen könnte, was wiederum zu einer unangemessenen Entscheidung zugunsten einer medikamentösen Therapie anstelle einer Revaskularisation führen könnte.

Begründung für eine Studie mit FFR-geführtem Management vs. Angiographie allein bei NSTEMI.

Die FFR-Messung ist derzeit kein Behandlungsstandard bei NSTEMI-Patienten. Daher wird in unserer Studie die FFR in der Angiographie-geführten Kontrollgruppe gemessen, aber nicht offengelegt. Zweitens können sich die FFR-Werte und ihre Beziehungen zu den klinischen Ergebnissen bei Patienten mit instabiler Koronarerkrankung im Vergleich zu Patienten mit stabiler Koronarerkrankung unterscheiden. In unserer Studie wird die FFR bei allen Patienten gemessen, einschließlich in der angiographiegeführten Kontrollgruppe (175 Patienten), bei der die FFR gemessen, aber nicht an das für den Patienten verantwortliche klinische Team weitergegeben wird. Da die Patienten hinsichtlich klinischer Ereignisse nachuntersucht werden, werden die Beziehungen (und ROC-Werte) zwischen FFR und Gesundheitsergebnissen (zusammengesetzte kardiovaskuläre Ereignisse) prospektiv evaluiert.

Drittens, da Belastungstests bei akuten MI-Patienten nicht angebracht sind, könnte ein FFR-geführtes Management die Notwendigkeit eines „verzögerten“ Managements vermeiden. Viertens hat die FFR das Potenzial, die Entscheidung für oder gegen eine Revaskularisierung von ursächlichen und nicht ursächlichen Läsionen zu lenken. Da es keine Daten gibt, die eine Stentimplantation bei funktionell nicht signifikanten Läsionen unterstützen, schlagen die Forscher vor, dass die Behandlungsentscheidungen konsequent von den FFR-Werten sowohl in den schuldigen als auch in den nicht schuldigen Arterien geleitet werden, wobei der etablierte FFR-Schwellenwert von 0,80 für die Revaskularisierung verwendet wird. Nicht flusslimitierende Läsionen (FFR>0,80) würde mit optimaler medikamentöser Therapie und flussbegrenzenden Läsionen (FFR≤0,80) behandelt werden sollte durch PCI oder CABG revaskularisiert werden. Fünftens, wenn ein Stent eingesetzt wird, kann die Post-Stent-FFR verwendet werden, um sicherzustellen, dass ein optimales Stent-Ergebnis erzielt wird, d. h. eine FFR > 0,9 sowohl in den mit PCI behandelten ursächlichen als auch in nicht ursächlichen Läsionen.

Studienhypothese

Eine routinemäßige FFR-Messung ist bei NSTEMI-Patienten durchführbar und hat einen zusätzlichen diagnostischen, klinischen und gesundheitsökonomischen Nutzen im Vergleich zu aktuellen Behandlungsstandards, die auf einer visuellen Beurteilung des Angiogramms basieren.

Methodik

Gesamtziel: Evidenz zu generieren, die die Entwicklung neuer diagnostischer und Krankheitsmanagementstrategien ermöglicht (oder nicht), die genau und effizient zwischen flusslimitierenden und nicht flusslimitierenden Koronarstenosen unterscheiden, eine große Herausforderung bei aktuellen Revaskularisierungsstrategien bei Patienten mit kürzlich aufgetretener MI allein durch Angiographie gesteuert.

Primäre Ziele:

1) Um festzustellen, ob sich die Behandlung und die Ergebnisse von NSTEMI-Patienten, deren Management sich an der Offenlegung der FFR orientiert, von Patienten unterscheiden, deren Behandlung sich allein an der visuellen Interpretation des Angiogramms orientiert (FFR gemessen, nicht offengelegt).

Sekundäre Ziele:

1. Um die Durchführbarkeit und Sicherheit einer routinemäßigen koronaren Führungsdraht-basierten FFR-Messung bei NSTEMI zu bestimmen,
2. Um den Grad der Übereinstimmung zwischen funktionellen (FFR) und visuellen Beurteilungen der Schwere der Koronarerkrankung bei NSTEMI-Patienten zu bestimmen,
3. Bestimmung des Anteils der Patienten mit klinischem Ansprechen auf Adenosin (Anfangsdosis 140 µg/kg/min, Maximaldosis 210 µg/kg/min), wie durch typische Veränderungen der Herzfrequenz und des Blutdrucks und das Auftreten von Patientensymptomen erkennbar ,
4. Um die Beziehungen zwischen FFR-Werten während des Ausgangsverfahrens (und der Betriebscharakteristik des Empfängers) und kardialen Ereignissen während der Nachsorge bei allen Patienten zu bestimmen,
5. Bereitstellung vorläufiger Daten darüber, ob ein FFR-geführtes Management im Vergleich zu Angiographie-geführten Behandlungsentscheidungen längerfristig mit verbesserten Gesundheitsergebnissen und einer verbesserten Lebensqualität verbunden ist,
6. Durchführung einer gesundheitsökonomischen Analyse.

Standardversorgung von NSTEMI-Patienten im UK National Health Service

Die teilnehmenden Krankenhäuser halten sich an aktuelle Leitlinien für eine optimale medikamentöse Therapie und optimale Revaskularisation. Eine Linkshauptstenose von > 50 % und eine epikardiale Koronarstenose > 70 % gelten in der Regel als obstruktive Läsionen, bei denen eine Revaskularisation in Betracht gezogen werden sollte. In der Regelversorgung wird die FFR normalerweise bei einer Minderheit der Patienten (< 10 % der Patienten insgesamt) gemessen und ist keine Standardversorgung. Patienten, die Kandidaten für CABG sein könnten, werden beim Treffen des multidisziplinären Herzteams in jedem Zentrum besprochen. Wenn eine gestufte PCI klinisch indiziert ist, sollten alle Verfahren während des Index-Krankenhausaufenthalts stattfinden.

Einstellung und Gestaltung

Eine prospektive randomisierte kontrollierte Studie wird in bis zu 6 britischen Zentren durchgeführt, darunter 3 akademische Herz-Thorax-Zentren und 3 nicht-akademische regionale Krankenhäuser.

Studienpopulation

Die Forscher schätzen, dass 1400 aufeinanderfolgende NSTEMI-Patienten mit bekanntem oder vermutetem Typ-1-MI vor der Koronarangiographie untersucht werden. Die Ein- und Ausschlusskriterien sind unten aufgeführt. Patienten, die ihre Einwilligung nach Aufklärung gegeben haben, aber nicht randomisiert wurden, werden in ein Follow-up-Register aufgenommen.

Protokoll der Katheterlaboruntersuchung

Sobald das Koronarangiogramm erstellt wurde, beurteilt der Kardiologe, ob der Patient basierend auf den angiographischen Kriterien für die Fortsetzung der Studie und die Randomisierung geeignet ist oder nicht. Ist dies der Fall, sollte umgehend eine Randomisierung im Katheterlabor erfolgen. Alle in Frage kommenden Patienten werden nach Möglichkeit eingeschlossen, um Auswahlverzerrungen zu minimieren.

Das wichtigste angiographische Einschlusskriterium ist das Vorhandensein einer oder mehrerer unkritischer Koronarstenosen mit einem Schweregrad von ≥ 30 %, die (1) einer Revaskularisierung zugänglich sind, (2) mit einem normalen koronaren Blutfluss einhergehen (TIMI-Grad III) und (3) in der Meinung des behandelnden Kardiologen FFR-Messung ist machbar und kann diagnostischen Wert haben. Obwohl eine epikardiale Koronarstenose von 70 % normalerweise als Schwellenwert für eine Revaskularisierung akzeptiert wird, wird in unserer Studie ein minimaler Stenosegrad von 30 % für die FFR-Messung angenommen, da der Stenosegrad visuell unterschätzt werden kann. Der Einschluss einer Stenose > 90 % Schweregrad ist zulässig, sofern der Kardiologe der Ansicht ist, dass die FFR das Potenzial hat, die Behandlungsentscheidung auf der Grundlage von Koronar- und Patientenmerkmalen zu beeinflussen. Die Erkrankung des linken Hauptstamms ist eingeschlossen und die Obergrenze für den Schweregrad der Stenose liegt bei 80 %. Der Druckdraht (Certus, St. Jude Medical, Uppsala) wird verwendet, um einen FFR-Wert über alle Koronarverengungen mit einem Schweregrad von ≥ 30 % zu liefern, soweit angemessen.

Randomisierung

Sobald das Koronarangiogramm erstellt wurde, bestätigt der Kardiologe, ob der Patient für eine Randomisierung infrage kommt oder nicht. In diesem Fall legt der Kardiologe vor der Randomisierung zunächst den Behandlungsplan auf der Grundlage der verfügbaren klinischen Informationen einschließlich des Angiogramms fest. Der Behandlungsplan wird dann vom Forschungsteam erfasst. Als nächstes folgt die Randomisierung sofort unter Verwendung eines webbasierten Computer-Randomisierungstools, das von der unabhängigen Clinical Trials Unit bereitgestellt wird. Nicht zugelassene Patienten werden in ein Register aufgenommen.

FFR-informierte Gruppe: Die FFR wird vom Kardiologen unmittelbar nach der Randomisierung gemessen und das FFR-Ergebnis wird verwendet, um Behandlungsentscheidungen basierend auf einem Schwellenwert von 0,80 zu leiten. Eine FFR ≤ 0,80 sollte zu einer Behandlungsentscheidung für eine Revaskularisierung durch PCI oder CABG in Kombination mit einer optimalen medikamentösen Therapie führen, und eine FFR > 0,80 sollte zu einer Behandlung mit einer optimalen medikamentösen Therapie allein führen. Änderungen der Behandlung im Vergleich zum Behandlungsplan vor der Offenlegung der FFR werden zu diesem Zeitpunkt aufgezeichnet.

Angiographie-geführte Gruppe und Verblindung: Der Patient und das für den Patienten verantwortliche klinische Team, einschließlich der interventionellen Kardiologen und Pflegekräfte, werden für die FFR verblindet. Der RadiAnalyzer Xpress (St. Jude Medical, Uppsala) wird abgewiesen, so dass es für das klinische Team unmöglich ist, die Daten zu sehen, die vom Forschungsteam gesammelt werden. Die Aufzeichnung des Druckdrahts wird auf keinem anderen Monitor im Katheterlabor angezeigt. Qualitätskontrollprüfungen, wie z. B. Beurteilungen von ausgeglichenen Druckaufzeichnungen und Überprüfung hämodynamischer Veränderungen mit intravenösem Adenosin, werden auf die übliche Weise unter Anleitung des unverblindeten klinischen Forschungsteams durchgeführt. Diese Schritte werden für alle FFR-Messungen durchgeführt. Die Einhaltung des Verblindungsprotokolls, einschließlich jeder beliebigen Offenlegung von FFR außerhalb des Protokolls, wird prospektiv aufgezeichnet und die Verblindungsverfahren werden durch Besuche vor Ort überwacht.