Grundlig QT/QTc-studie (korrigerat QT-intervall) för att utvärdera effekten av Custirsen på hjärtrepolarisering

Inklusionskriterier:

1. Försökspersonen är en man i åldern 18 till 45 år med ett kroppsmassaindex (BMI) på 18 till 30 kg/m2 vid screening.
2. Försökspersonen är vid god hälsa enligt medicinsk historia, EKG, mätningar av vitala tecken, fysisk undersökning och kliniska laboratorietester.
3. Försökspersonen måste kunna förstå och följa studiens krav (t.ex. alla medicin-, kost-, tränings-, tobaks- och alkoholrestriktioner).
4. Försökspersonen måste lämna skriftligt informerat samtycke för att delta i studien efter att ha läst informations- och samtyckesformuläret och efter att ha haft möjlighet att diskutera studien med utredaren eller delegaten.
5. Andra inklusionskriterier gäller.

Exklusions kriterier:

1. Uteslutningskriterier relaterade till EKG-fynd inkluderar följande:

   • Patienten har en EKG-avvikelse som kan störa den korrekta bedömningen av QT-intervallet, inklusive intraventrikulära ledningsfördröjningar (QRS >120 msek eller PR >200 mätt vid screening- och incheckningsbesöken) och fullständiga eller ofullständiga grenblock.
   • Patienten har ett vilo-QTcF-intervall på ≤360 ms och/eller ≥450 ms uppmätt vid screening eller dag -2.

2. Uteslutningskriterier relaterade till hjärtfunktion inkluderar följande:

   • Patienten har en känd kliniskt signifikant (enligt utredarens uppfattning) kardiovaskulär störning, inklusive kranskärlssjukdom, hjärtklaffsjukdom, kardiomyopatier eller en EKG-avvikelse som tyder på tidigare hjärtinfarkt, angina pectoris, kammarförstoring eller hypertrofi. Trots detta kommer försökspersoner med kända signifikanta störningar att exkluderas.
   • Patienten har en känd kliniskt signifikant arytmi eller rytmrubbning observerad på screeningen och/eller dag -2 12-avlednings-EKG.
   • Patienten har en liggande puls som ligger utanför intervallet 40 till 100 slag per minut (efter minst 10 minuters vila) mätt vid screening eller dag -2.
   • Patienten har ett liggande blodtryck utanför intervallet 90 till 139 mm Hg systoliskt eller 50 till 89 mm Hg diastoliskt (efter minst 10 minuters vila) mätt vid screening och dag -2. Obs: Blodtrycksmätningen kan upprepas upp till 3 gånger för att uppfylla behörighetskraven. I det här fallet måste medelvärdet av dessa 3 mätningar uppfylla behörighetskriterierna.
   • Försökspersonen rapporterar en historia av, eller riskfaktorer för, Torsades de Pointes (t.ex. kongestiv hjärtsvikt, serumelektrolytavvikelser) inklusive en familjehistoria av arytmi, plötslig oförklarlig död i ung ålder (före 40 år) i en första grad relativt eller långt QT-syndrom, eller en personlig historia av synkope.
3. Patienten har låga serumkalium- och/eller magnesium- och/eller korrigerade kalciumnivåer i blodet (mindre än 3,5 milliekvivalenter/liter (mEq/L), 1,8 mEq/L respektive 8,9 mg/dL) vid screening och/eller dag- 2.
4. Patienten har något tillstånd som möjligen kan störa läkemedelsabsorption, distribution, metabolism eller utsöndring (t.ex. tidigare operationer i mag-tarmkanalen [inklusive avlägsnande av delar av mage, tarm, lever, gallblåsa eller bukspottkörtel] eller magband) .
5. Försökspersonen har en avvikelse i sjukdomshistoria, fysisk undersökning, biokemi, hematologi, koagulation, serologi eller urinanalys vid screening- eller intagningsbesöket som anses vara kliniskt signifikant av utredaren eller som uppfyller klass 2-4 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) ) v.4 kriterier, eller enligt utredarens uppfattning, kan störa studiens syfte eller patientens säkerhet. Trots detta måste följande värden hålla sig inom de normala värdena (som fastställts av Physician Reference Laboratory [PRL]) för att en försöksperson ska vara berättigad till studien: kalcium, magnesium, kalium, kreatinin, ALT, AST, GGT, hemoglobin, absolut lymfocytantal, absolut 50 mg/dL hos asymtomatiska försökspersoner och absoluta leukocytantal så låga som 3,1x109/L hos afroamerikanska försökspersoner kommer att övervägas för inskrivning efter utredarens gottfinnande. Slutligen ändras det övre gränsvärdet för uteslutning för följande värden och är som följer: INR>1,2, totalt bilirubin>1,2 mg/dL, serumamylas >143 U/L, LDH>261 U/L och CPK>367 U/L, som inte normaliseras vid upprepad testning, kommer att utesluta.

6. Försökspersonen har använt en av de förbjudna drogerna, substanserna eller livsmedel enligt följande:

   • någon prövningsprodukt inom 60 dagar (eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre) före studien
   • alla receptbelagda eller receptfria läkemedel (inklusive naturläkemedel, vitaminer eller kosttillskott) eller vaccin inom 14 dagar efter den första dagen av studieläkemedlets administrering (dag 1) eller inom 5 halveringstider före den första dagen av studieläkemedlets administrering, beroende på vilket som är längre. Undantag är lokalt verkande mediciner (t.ex. aktuella krämer), som inte är tillåtna inom 5 dagar efter administrering av studieläkemedlet, och tillfällig användning av paracetamol (upp till 3 g/dag) och ibuprofen (upp till 1200 mg/dag).
   • konsumtion av grapefrukt, grapefruktjuice, Sevilla apelsiner, pomelo-innehållande produkter, inom 14 dagar före dag -1 och sedan under hela studien
   • konsumtion av för stora mängder alkoholdrycker, definierat som mer än 3 drinkar per dag (öl, vin eller destillerad sprit), eller ovilja att följa den begränsade användningen av alkohol under studien (96 timmar före antagning och fram till 48 timmar efter den senaste studien drogadministration), historia av alkoholism eller bevis på drog-/kemikaliemissbruk
   • positiv urindrog (kokain, amfetamin, barbiturater, opiater, fencyklidin, bensodiazepiner, tetrahydrocannabinol), kotinin eller alkoholscreening vid screeningbesöket eller intagningen
   • konsumtion av kinin (t.ex. tonicvatten) inom 7 dagar före inläggning
7. Försökspersonen har något annat tillstånd, som enligt utredarens uppfattning gör föremålet olämpligt för studien.
8. Andra uteslutningskriterier gäller.